1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Содержание

Враг внутри: как наша ДНК вызывает склероз и шизофрению

Враг внутри: как наша ДНК вызывает склероз и шизофрению

Враг внутри: как наша ДНК вызывает склероз и шизофрению

Колоссальные 8% нашей ДНК происходят от вирусов. В частности, тех, что называются ретровирусами. «Ретро-» они не потому, что устарели морально, а потому, что для записи в геном своего хозяина обращают вспять нормальный процесс чтения ДНК, так называемая обратная транскрипция.

Впрочем, ретровирусы действительно стары как мир: они начали сливаться с нашими самыми первыми предками миллионы лет назад, они — живые символы прошлых встреч животных организмов с микробами. Миллионы лет назад эти вирусы были молодыми и атаковали клетки древних существ. И если существо не погибало, а успешно справлялось с атакой, то вирусы в «разобранном» состоянии оставались в клетках, уже утратив способность к нападению.

В течение тысячелетий большинство их остатков в нашей ДНК — известных ныне как эндогенные ретровирусы человека или HERV — были изменены мутациями. Некоторые пошли по пути развития защитных свойств и сформировали первый прототип иммунной системы. В сущности, останки ретровирусов и по сей день защищают нас от инфекций. Но только ли защищают — вот в чем вопрос? И некоторые ответы уже получены.

Новая теория говорит о том, что HERV могут быть недостающим звеном для решения загадок основных «необъяснимых» нейродегенеративных заболеваний. А точнее — их первопричиной.

Сегодня предполагается, что эндогенные ретровирусы вовлечены развитие рассеянного склероза (РС), бокового амиотрофического склероза (БАС) и шизофрении. Да, уже известно, что обычно неактивные ретровирусы вполне могут быть реактивированы такими факторами окружающей среды, как воспаление, мутации, лекарственные препараты или заражение другими вирусами.

Пока что наиболее убедительное доказательство связи ретровирусов с нейродегенеративными заболеваниями касается рассеянного склероза.

РС начинается с прямой аутоиммунной атаки на миелин — жировое покрытие нервных клеток в головном и спинном мозге. Но почему возникает атака долгое время было неясно. Современные исследования показали, что в данном случае именно реактивация ретровирусов является триггером.

Предположения о том, что ретровирусы провоцируют РС впервые были высказаны в далеком 1989 году, но только спустя десятилетия они подтвердились. Сперва б ыло показано, что уровни белка HERV — «считываемого» с реактивированной ДНК ретровирусов — повышаются в жидкости головного мозга и спинного мозга пациентов с рассеянным склерозом, а также в посмертных тканях их головного мозга. Впоследствии обнаружилось, что белки HERV могут направлять иммунный ответ против миелина — это было продемонстрировано на мышиных моделях.

Такая вероломная атака изнутри стала возможной благодаря механизму «молекулярной мимикрии». «Молекулярная мимикрия» — стратегия выживания паразитов, при которой молекулярная структура белков паразитов имитирует структуру белков хозяина. Эндогенные р етровирусы как раз имеют структурное сходство с гликопротеином олигодендроцитов миелина — молекулой на поверхности миелина. Данное сходство может обмануть иммунную систему и повредить миелин вместо взбунтовавшегося из-за каких-то факторов ретровируса.

Эксперименты также показали связь HERV с другими аналогичными болезненными процессами, такими как прогрессирующая потеря моторных нейронов при БАС (болезнь Лу Герига). При шизофрении же, сложном расстройстве нервного развития, связь с HERV является более косвенной.

Так, с ообщалось, что белки HERV увеличивают экспрессию генов, связанных с шизофренией, в культивируемых клетках человеческого мозга. Тем не менее, исследования на больных шизофренией показывают противоречивые изменения экспрессии HERV в крови, мозговых жидкостях и посмертной ткани мозга по сравнению со здоровыми людьми.

В любом случае, ученые переходят на следующий этап — проверку воздействия на организм HERV-нейтрализующих антител. И первые успехи в этом направлении уже есть. Так, например, испытания белкового нейтрализующего антитела против HERV под названием Темелимаб показали благотворное влияние на ремиелинизацию нейронов при рассеянном склерозе и замедлили нейродегенерацию. На очереди следующие испытания и новые открытия.

Российские ученые открыли мутацию, вызывающую рассеянный склероз

МОСКВА, 10 мая – РИА Новости. Российские биологи открыли мутацию в «мусорной» ДНК, заставляющую иммунные клетки атаковать тело и вызывающую рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания, говорится в статье, опубликованной в журнале PLoS One.

«Когда сигнал, передающийся интерлейкином-2, усиливается или прерывается, у мышей возникает аутоиммунная реакция. У людей с рядом аутоиммунных заболеваний тоже были обнаружены изменения в работе соответствующих рецепторов. Поэтому мы сосредоточились на гене IL2RA и на мелких изменениях в соседних с ним участках», — рассказывает Марина Афанасьева из Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта, чьи слова передает пресс-служба МФТИ.

Человек, как и другим живым существам, угрожает целый ряд тяжелых болезней, причиной развития которых являются не микробы или вирусы, а нарушения в работе иммунной системы, заставляющие ее клетки атаковать здоровые ткани тела. К числу таких заболеваний относятся рассеянный склероз, волчанка, диабет первого типа и артрит.

Причины возникновения подобных болезней ученым пока не знают — существуют примерно равные основания полагать, что они могут быть редким последствием обычных инфекций, а также продуктом неких нарушений в работе генов и мутаций в них. К примеру, недавно британские ученые выяснили, что рассеянный склероз чаще всего развивается у людей с необычно активным геном Rab32.

Читать еще:  К 40 годам нарциссизм исчезает

Афанасьева и ее коллеги нашли еще один генетический механизм развития рассеянного склероза, изучая мутации, находящиеся внутри и связанные с работой гена IL2RA — важного элемента системы «свой-чужой» организма.

Как объясняют ученые, этот ген отвечает за производство интерлейкина-2 – важной информационной молекулы иммунной системы, обозначающей в разных ситуациях сигнал «не ешь меня» или «фас».

Масштабные генетические исследования показали, что нарушения в функционировании и структуре IL2RA связаны с развитием аутоиммунных болезней. Российские молекулярные биологи и генетики решили выяснить, как именно работает эта связь.

Для этого ученые отобрали шесть самых «подозрительных» однобуквенных мутаций в IL2RA, находящихся не в кодирующей части гена, а внутри включений «мусорной» ДНК в нем, и проверили, как эти замены влияют на его функционирование.

Как объясняют ученые, устройство «мусорных» участков ДНК не влияет на структуру белка, который кодирует ген, но может управлять тем, насколько активно клетка считывает его и вырабатывает белковые молекулы. Соответственно, мутации в «мусорной» части IL2RA могут заметно снизить или повысить его активность и сделать клетку «подозрительной» для иммунной системы.

Для проверки этих предположений биологи вставили «лишнюю хромосому» внутрь человеческих клеток. Хромосома содержала в себе один из таких участков и связанный с ним ген, заставлявший клетку производить молекулы светящегося белка. Если эти сегменты «мусорной» ДНК действительно меняют частоту «считывания» IL2RA клеткой, то тогда яркость свечения должна быть разной для «нормальной» и «мутантной» версии генов.

Как оказалось, одна из таких мутаций — rs12722489 — особенно сильно влияла на «читаемость» IL2RA. Замена всего одной буквы в этой части гена в полтора раза снижала его активность, что может объяснять, почему носители этой «опечатки» гораздо чаще страдают от рассеянного склероза и прочих аутоиммунных заболеваний.

Дальнейший поиск подобных мутаций, как надеются ученые, поможет полностью раскрыть причины того, почему иммунная система начинает «бунтовать» и приступает к уничтожению организма почти столь же активно, как и реальные микробы и вирусы.

Наука

Медицина

Сто виновников шизофрении

Самое масштабное исследование шизофрении выявило более 100 генов, вызывающих эту болезнь

Проведено самое масштабное исследование шизофрении: о его результатах и вкладе российских генетиков в эту работу «Газете.Ru» рассказала доктор биологических наук Вера Голимбет.

Шизофрения — одно из тех психических заболеваний, о котором наслышаны все. Но вот отчего это заболевание случается и какие звенья мозговой механики при этом ломаются, до сих пор неясно даже врачам. Неясность биологической природы влечет за собой неопределенность диагноза, поэтому в него можно втиснуть все что угодно, от инакомыслия, чем вовсю пользовалась карательная советская психиатрия с замечательным диагнозом «вялотекущая шизофрения», до аутизма, который еще недавно по достижении человеком 18 лет вдруг превращался в шизофрению.

Подробнее:

Генетическая картина шизофрении оказалась сложнее, чем считали ранее

Если неясна биологическая природа заболевания, то и как лечить — тоже неясно.

Поэтому до сих пор шизофрению лечат теми же методами, что и 60 лет назад, а именно — лекарствами-антипсихотиками, или нейролептиками.

Они подавляют, тормозят процессы возбуждения в центральной нервной системе, гасят психозы, в том числе галлюцинации, паранойю. Но это только часть симптомов шизофрении. При этом интеллектуальную деятельность, социальное поведение нейролептики не только не улучшают, а напротив, тормозят. А как было недавно показано, в высоких дозах приводят к уменьшению объема мозга. Никакого принципиально нового лечения за это время не придумано.

Шизофрения поражает в среднем каждого сотого жителя планеты. Она чаще возникает в подростковом и молодом возрасте, до 20 лет.

Экономическое бремя шизофрении, например, в США, составляет $60 млн, а для России оно просто не посчитано.

Поскольку шизофрения в большой степени зависит от наследственности, ее генетической природой ученые озаботились не вчера. Так, в исследовании, опубликованном в Nature полгода назад, о котором писала «Газета.Ru», методами полного секвенирования (прочтения ДНК) геномов больных и здоровых добровольцев удалось выявить около 30 мутаций, связанных с шизофренией. Последнее исследование, результаты которого опубликованы в последнем выпуске Nature, отличается гораздо большей масштабностью. В нем приняли участие и российские исследователи из Института молекулярной генетики РАН и Научного центра психического здоровья РАМН.

Ученые проанализировали почти 37 тысяч образцов ДНК больных шизофренией в сравнении с 113 тысячами ДНК здоровых людей, причем как европейского, так и азиатского происхождения.

Подробнее:

Прием антипсихотических препаратов (нейролептиков) в высоких дозах приводит к уменьшению объема мозга

Это результат нескольких лет исследований Рабочей группы по шизофрении Психиатрического геномного консорциума (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium) — международной, мультидисциплинарной коллаборации, основанной в 2007 году. В него входят порядка 500 исследователей из более 80 организаций 25 стран. Координируют работу специалисты Института Брода Массачусетской больницы общего профиля.

Ученые применили метод так называемого полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Два слова о том, что это такое. На всем протяжении генома (то есть ДНК) расположены участки, в которых один нуклеотид может быть заменен на другой, — это так называемые полиморфные участки. У разных людей они могут отличаться. Это однонуклеотидный полиморфизм (SNP) — то же, что точечные мутации. Так вот, вариации этих участков генома сравнивают в популяции здоровых людей и в популяции пациентов с каким-либо заболеванием. И находят, какие именно вариации (SNP) ассоциированы с данным заболеванием.

Рассмотрев почти 10 миллионов таких вариаций, генетики выявили 108 из них, которые чаще встречаются в группе больных и, следовательно, связаны с шизофренией. Причем 83 из них до сих пор не были известны.

Читать еще:  Яблочный уксус при подагре — способы лечения

Большая часть генов, в которых обнаружены эти вариации, работают в мозге, они связаны с функциями нейронов и синапсов. В частности, эти гены обеспечивают синаптическую пластичность, необходимую для обучения и памяти, и отвечают за работу ионных кальциевых каналов, вовлеченных в передачу нервных сигналов. Мутация в каком-то одном гене вызывает каскад изменений в так называемых сигнальных путях, цепочках биохимических реакций.

Подробнее:

Как лечить и предотвратить аутизм и что государство делает для больных аутизмом: репортаж «Газеты.Ru» с крупной конференции

Выяснение этих путей поможет найти мишени для действия лекарств, чтобы эти изменения скорректировать.

В числе прочих ученые нашли связь между шизофренией и геном рецептора нейромедиатора дофамина (DRD2), а также генами, вовлеченными в метаболизм нейромедиатора глутамата. И то и другое вещество — важнейшие передатчики нервного сигнала в синапсах — контактах между нейронами.

Таким образом, биологическая картина шизофрении стала гораздо более полной.

В частности, подтвердилась связь этой болезни с иммунными нарушениями, потому что среди ассоциированных с шизофренией генов оказалось много генов иммунной системы.

Об участии в работе российских ученых «Газете.Ru» рассказала доктор биологических наук, руководитель лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН Вера Голимбет.

— Какую часть работы выполняли вы и ваши коллеги?
— Наша часть заключалась в том, что мы формировали выборку больных шизофренией и выборку здоровых людей без психических заболеваний, брали образцы ДНК и готовили их к генотипированию.

— Сколько было российских больных?
— Порядка 500 человек в каждой группе — больных и здоровых.

— В чем основные особенности данной работы?
— Это метаанализ большого количества исследований больных из разных этнических групп.

Подробнее:

Разные психические заболевания, например шизофрения и биполярное расстройство, обусловлены одинаковыми вариантами генов

Ученые, проводящие их, объединились в большой международный консорциум по исследованию шизофрении.

И удалось собрать самое большое количество данных, на самой большой выборке, чем когда-либо.

— А на какой базе проводили генотипирование?
— Генотипирование, в том числе и наших образцов, проводили на биочипах, этим методом можно определить сразу большое количество генетических полиморфизмов. Этим занималась исландская фирма deCode.

— Вы ведь в лаборатории клинической генетики тоже проводите генотипирование?
— Да, но не на таком уровне. Сегодня большие международные исследования — это общая практика, потому что они становятся все дороже и дороже, и это единственный путь изучения заболевания с такой сложной и неясной этиологией, как шизофрения.

— Какие из полученных результатов вы считаете самыми интересными?
— Удалось доказать, что гены дофаминовой системы и глутаматной системы имеют связь с шизофренией. Это хорошее подтверждение других исследований.

Найдено также и много других генов, ассоциированных с шизофренией, среди них гены иммунной системы.

— Могут ли на основе этих данных появиться новые средства лечения?
— Все исследования проводятся затем, чтобы найти новые молекулы, которые поражаются болезнью, и на основании этого разработать новые средства лечения. Это основная цель. Но период от лаборатории до лекарства достаточно долгий. Эта работа очень важна, потому что она обобщила и вывела на новый уровень наши знания о генетической природе шизофрении.

Слепота защищает от шизофрении

Малоизвестный, но очень интересный факт: у людей, рожденных слепыми, не бывает шизофрении! На первый взгляд это утверждение звучит не очень правдоподобно и вызывает массу вопросов, в том числе главный: может быть, речь идет о простом совпадении, ведь слепорожденных людей не так уж много? Неужели за все время никто не обратил внимания на этот феномен? На самом деле, специалисты давно о нем знают, но до сих пор он не попадал в поле зрения широкой общественности.

Утверждать что у слепорожденных более здоровая психика, чем у большинства зрячих людей, нельзя: как известно, врожденная слепота не защищает от большинства психиатрических расстройств. Более того, люди, рожденные слепыми, чаще других страдают от тревожных расстройств, депрессии, нервной анорексии и аутизма. Но не от шизофрении! Причем «защищает» от шизофрении именно врожденная слепота, в отличие от слепоты приобретенной.

Интересно, что врожденный недостаток одного из других органов чувств так не «работает». Например, врожденная глухота не только не уменьшает, но по некоторым данным даже увеличивает вероятность появления галлюцинаций. Более того, среди людей, потерявших в детстве одновременно и зрение, и слух, случаи шизофрении встречаются относительно часто. Кроме того, уже известно, что потеря одного из шести чувств, причем в определенный период развития, влияет на проявление одного конкретного психиатрического заболевания. Этот любопытный факт подтверждается статистическими исследованиями и небольшим, но солидным списком научных работ (Silverstein et al., 2012; Sanders et al., 2003).

Возвращаясь к шизофрении, прежде всего нужно понять, есть ли разница между слепорожденным и человеком, ослепшим в зрелом возрасте. С научной и медицинской точки зрения разница есть, и заключается она в том, что мозг у них развивается по-разному.

В отличие от нервной системы мух и крабов, строение мозга позвоночных, в том числе человека, не записано целиком в ДНК. Описание всех соединений мозга человека (10 11 нейронов и 10 15 синапсов!) просто не поместилось бы в ДНК (10 9 азотистых оснований), наш мозг слишком сложен для этого. В этом смысле хромосомы содержат лишь общие правила, по которым нейроны из одних частей мозга пытаются установить соединения с другими. Тонкая же настройка нервных соединений, отладка и построение нейронных сетей происходят в процессе непосредственной работы мозга, начиная с внутриутробного периода и примерно до двадцатилетнего возраста.

В процессе «само-построения» мозг «рассчитывает» на поступление извне разного рода упорядоченной информации и готов использовать эту информацию для построения эффективных, «осмысленных» нервных соединений. Так, наша зрительная кора, расположенная в затылочной части мозга, «ожидает», что в определенный момент глаза начнут посылать ей информацию об окружающем мире. У зрячего человека упорядоченная информация от сетчатки постепенно обучает нейроны коры и помогает им выстроить нейронные сети, способные к анализу зрительной информации.

Читать еще:  Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний доступна каждому

Если же эта информация не приходит, если глаза «молчат», то целые области коры не развиваются по «нормальному сценарию». Но вместо того, чтобы просто выключиться или прозябать в бесполезном бездействии, они переключаются на обработку других видов информации. В результате мозг слепорожденных, а также людей, ослепших в первые месяцы жизни, функционально будет отличаться от мозга большинства людей, включая тех, кто ослеп в сравнительно взрослом возра­сте. Зрительная кора слепорожденных весьма активна и «откликается», помимо прочего, на слуховые и тактильные (осязательные) стимулы. Так что, возвращаясь к нашему статистическому факту, акцент на слепорожденных означает только то, что одна из адаптивных, компенсационных перестроек, которые происходят в мозгу рано ослепших людей, каким-то образом придает им «иммунитет» против шизофрении.

Каков же механизм этого явления? Сказать наверняка сложно, но можно подметить существенные детали. Вероятно, ранняя слепота изменяет развитие когнитивных способностей человека в направлении, прямо противоположном тому, что наблюдается у больных шизофренией (или людей с врожденной предрасположенностью к этому расстройству). Ранняя слепота заставляет интенсивнее и точнее анализировать слуховую информацию, тогда как пациенты с шизофренией не сильны в различении звуковых нюансов. Слепые люди поневоле более внимательны к «звуковому пейзажу» и могут следить за развитием нескольких звуков одновременно.

Кроме того, к наступлению взрослого возраста слепорожденные по сравнению со зрячими людьми развивают более цепкую и емкую кратковременную память и могут удерживать больше информации в долговременной памяти (что совсем не удивительно, если представить себе быт и ежедневные сложности слепого человека). У больных шизофренией, напротив, память ослаблена.

Слепота способствует и более тонкому контролю над движениями, и более глубокой интеграции проприорецептивных чувств («чувства тела»), которые, опять же, как правило, ослаблены при шизофрении. И напротив, «сильные стороны» пациентов с шизофренией – способность к абстрактному мышлению, перенесению свойств объектов на более широкие семантические категории, игра слов и изобретение новых слов – точно соответствуют «слабым сторонам» рано ослепших людей.

Таким образом, вырисовывается некая общая картина: слепота «подталкивает» людей к развитию именно тех когнитивных навыков и аспектов мышления, которые первыми страдают при шизофрении или даже способствуют ее развитию. И если слепота приходит рано, когда мозг еще достаточно пластичен, изменения в развитии мозга в качестве странного побочного эффекта «корректируют» проблемы, характерные для шизофрении.

Некоторые ученые, однако, интерпретируют этот статистический факт более изысканно. Возможно, дело не столько в том, что слепота погружает человека в мир изощренных когнитивных «тренировок» на остроту слуха и глубину памяти, но и в том, как именно мозг младенца реагирует на слепоту по сравнению с мозгом взрослого. Возможно, когда зрительные области коры оказываются вовлечены в обработку слуховой и тактильной информации, человеческий мозг оказывается в каком-то смысле более стабилен, почти «избыточен». В той ситуации, когда у зрячего человека височная кора будет напрямую общаться с теменной или лобной, у рано ослепшего те же потоки информации будут одновременно обрабатываться еще и зрительной корой, передаваясь по нескольким параллельным путям.

По статистике шизофренией в какой-то момент жизни заболевают 50—70 человек на 10 тыс. населения. Детская слепота встречается реже: в развитых странах из 10 тыс. детей слепы в среднем трое. Но детьми, как правило, считаются люди до 18 лет, а слепорожденными (в данном случае) можно считать тех, кто ослеп в раннем младенчестве, в возрасте примерно до шести месяцев. Можно грубо прикинуть, что таких людей примерно 1 на 100 тыс. Слепорожденных с шизофренией тогда должно быть примерно 1 на каждые 10 млн. Немного, казалось бы, но население мира – почти 7 млрд. Значит, в мире должно быть примерно 700 слепорожденных с шизофренией, но во всей врачебной литературе не описано ни одного такого случая

Возможно, разгадка заключается именно в том, что традиционно «сильные» у приматов зрительные отделы мозга оказываются глубже вовлечены в работу над самыми разными «не-зрительными» задачами, и эта «добавочная вычислительная мощность» делает работу мозга более надежной.

Ну и наконец, немного о практической семантике вопроса. Когда вдруг выясняется, что один недуг приводит к избавлению или уменьшению симптомов другого, ученые часто говорят о том, что «болезнь А защищает от болезни Б». Но надо понимать, что речь тут идет о теоретическом наблюдении, а вовсе не о призыве, скажем, «заражать» всех болезнью А для победы над болезнью Б. Вовсе нет! Но любая закономерность такого характера может помочь нам лучше понять обе болезни, а значит, в конечном итоге, найти способы лечения.

Так, например, известно, что гены, связанные с серповидноклеточной анемией, «защищают» от малярии, а больные системной волчанкой реже заболевают некоторыми видами рака. Оба факта – очень интересны, и их изучение может привести к неожиданным прорывам к борьбе с каждым из заболеваний. Так и в случае с не очевидной закономерностью, с которой мы вас познакомили: возможно, когда-нибудь именно она позволит найти новый, неожиданный способ лечения шизофрении.

Литература
Landgraf, Osterheider. “To see or not to see: that is the question.” The “Protection-Against-Schizophrenia” (PaSZ) model: evidence from congenital blindness and visuo-cognitive aberrations. Front Psychol. 2013 Jul 1;4:352.
Silverstein et al. Cognitive and neuroplasticity mechanisms by which congenital or early blindness may confer a protective effect against schizophrenia. 2012. Frontiers in psychology, 3.
Sanders et al. No blind schizophrenics: are NMDA-receptor dynamics involved? 2003. Behav. Brain Sci. 26, 103.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:
Adblock
detector