0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Секрет хронической боли хранит «рецептор васаби»

Секрет хронической боли хранит «рецептор васаби»

Секрет хронической боли хранит «рецептор васаби»

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско изучают токсин скорпиона, нацеленный на «рецептор васаби» — химически чувствительный белок, обнаруженный в нервных клетках, который ответственен за жжение васаби и поток луковых слез.

«Рецептор васаби» TRPA1 (произносится как «трип А1»), встроен в чувствительные нервные окончания по всему телу у большинства животных и человека. При активации TRPA1 открывает канал, который позволяет ионам натрия и кальция проникать в клетку, что может вызывать боль и воспаление.

«Воспринимайте TRPA1 как “пожарную тревогу” организма в ответ на химические раздражители в окружающей среде», — поясняет Джон Лин Кинг, ведущий автор исследования, — « Например, данный рецептор запускается в клетках, выстилающих поверхность дыхательных путей, при воздействии сигаретного дыма и других загрязнителей воздуха. Это вызывает у нас приступы кашля и устойчивое воспаление дыхательных путей».

Рецептор может также активироваться химическими веществами едких продуктов, таких как васаби, лук, горчица, имбирь и чеснок. Вероятно, таким способом эти растения на протяжении веков защищали себя от поедания животными.

Исследователи искали в яде животных соединения, которые могли бы активировать рецептор васаби, с тем, чтобы получше изучить его действие. Искомое вещество, которым оказался белковый токсин, было выделено из из яда австралийского скорпиона. Его так и назвали — «токсин рецептора васаби» (WaTx).

Хотя многие животные используют яд, чтобы парализовать или убить свою добычу, WaTx, похоже, служит исключительно оборонительной цели. Несмотря на то, что практически все животные, от червей до человека, имеют некоторые формы TRPA1, токсин WaTx действует только на версию, обнаруженную у млекопитающих. Однако австралийские скорпионы не едят млекопитающих, зато вынуждены от них защищаться.

Но что наиболее интересно в WaTx, так это его способ действия. Хотя он запускает TRPA1, точно так же, как это делают соединения, встречающиеся в едких растениях, — и даже нацеливается на тот же сайт в этом рецепторе — способ, которым он активирует рецептор, оказался новым и неожиданным.

Во-первых, WaTx пробивается внутрь клетки, обходя стандартные маршруты, которые устанавливают строгие ограничения на вход и на выход. Большинство соединений, от крошечных ионов до больших молекул, либо попадают в клетку через сложный процесс, известный как «эндоцитоз», либо проникают через один из многих белковых каналов поверхности клетки, которые действуют как привратники.

Но WaTx содержит необычную последовательность аминокислот, позволяющую ему проникать через клеточную мембрану и проходить прямо внутрь клетки безо всяких ограничений. Немногие белки способны на такой же подвиг. Самый известный пример — это ВИЧ-белок под названием Tat, но, что удивительно, WaTx не содержит последовательностей, подобных тем, которые обнаружены в Tat или любом другом известном белке, способном проходить через клеточную мембрану.

«Было удивительно найти токсин, который может проходить непосредственно через мембраны. Это необычно для пептидных токсинов», — говорит Лин Кинг, — «Если мы поймем, как он это делает, мы сможем использовать данный механизм для переноса в клетки таких лекарств, которые обычно не проникают через мембраны».

Оказавшись внутри клетки, WaTx присоединяется к сайту на TRPA1, известному как «аллостерическое соединение» — это то же самое место, куда нацелены едкие растительные соединения и раздражители окружающей среды, такие как дым. Но на этом сходство заканчивается.

Растительные и внешние раздражители изменяют химический состав аллостерического соединения, что приводит к быстрому колебанию канала TRPA1. Это позволяет положительно заряженным ионам натрия и кальция проникать в клетку, вызывая боль. Ионный канал отдает предпочтение кальцию и охотнее пропускает гораздо его в клетку, нежели натрий, что приводит к накоплению кальция и воспалению.

Напротив, WaTx встраивается в аллостерическое соединение и поддерживает канал стабильно открытым. Это отменяет привилегии кальция. В результате общие уровни ионов становятся достаточно высоки, чтобы вызвать болевую реакцию, но уровни кальция остаются слишком низкими, чтобы вызвать воспаление.

Читать еще:  Кишечную палочку превратили в фабрику психоделиков

Дабы продемонстрировать, как это работает, исследователи вводили горчичное масло — растительный раздражитель, который активирует рецептор васаби, либо WaTx в лапы мышей. В случае с горчичным маслом наблюдалась острая боль, гиперчувствительность к температуре и прикосновению, о воспалении же свидетельствовал значительный отек. В случае же с WaTx была острая боль и гиперчувствительность, однако отека не было.

«Избыток кальция в нервных клетках способствует выделению провоспалительных сигналов, которые сообщают иммунной системе, что что-то не так и нужно это исправить», — говорит Лин Кинг. «Такое нейрогенное воспаление является одним из ключевых процессов, которые становятся нерегулируемыми при хронической боли. Наши результаты показывают, что можно отделить защитную реакцию острой боли от воспаления, вызывающего хроническую боль. Это наша давняя цель и теперь мы к ней приблизились максимально».

Молодая наука

Первые публикации молодых ученых

Ядом Скорпиона, что цели ‘рецептором васаби’ может помочь решить тайну хронической боли

Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Университета Квинсленда обнаружили ядом Скорпиона, который нацелен на «васаби-рецептора,» химического зондирования белок, содержащийся в нервных клетках, который отвечает за пазухи-тряска жало васаби и потоки слез, связанных с измельчением лука. Потому что токсин вызывает болевой реакции через ранее неизвестный механизм, ученые считают, что он может быть использован в качестве инструмента для изучения хронической боли и воспаления, и в конечном итоге может привести к развитию новых видов ненаркотическими болеутоляющими средствами.

Ученые выделили токсин, короткий белок (или пептид), который они назвали «васаби-рецептора токсина» (WaTx), из яда австралийского Черный камень Скорпиона. Открытие пришло, как исследователи проводили систематический поиск соединений в животных яд, который может активировать, а следовательно, могут быть использованы для проверки и исследования, васаби-рецептора — сенсорные белка официальным названием TRPA1 (произносится «путешествие А1»), внедренное в чувствительные нервные окончания по всему телу. При активации TRPA1 приоткрывает канал, который позволяет и ионов кальция, натрия поступает в клетки, которая может вызвать боль и воспаление.

«Думаю TRPA1 как тела ‘пожарной сигнализации’ на химические раздражители в окружающей среде,» сказал Джон Лин Король, аспирант Калифорнийского университета по неврологии, аспирантуру и ведущий автор исследования, опубликованного 22 августа 2019 в ячейку, которая описывает токсина и его удивительного способа действия. «Когда этот рецептор обнаруживает потенциально вредные соединения, в частности, класс химических веществ, известных как реактивные электрофильными соединениями, которые могут нанести значительный ущерб клетки-это активированные чтобы вы знали, вы подверглись воздействию чего-то опасного, что вам нужно, чтобы удалить себя из.»

Сигаретного дыма и загрязнителей окружающей среды, например, богаты реактивной электрофильными соединениями, которые могут вызвать TRPA1 в клетках, которые выстилают поверхность тела в дыхательные пути, которые могут вызывать приступы кашля и постоянные воспаления дыхательных путей. Приемное устройство также может быть активирован с помощью химических веществ в горьких продуктов, как васаби, лук, горчица, имбирь и чеснок-соединения, что, по словам Лин король, возможно, эволюционировали, чтобы отвадить животных от поедания этих растений. WaTx, похоже, развивались по той же причине.

Хотя многие животные используют яд, чтобы парализовать или убить свою добычу, WaTx кажется, служит чисто оборонительные цели. Практически всех животных, от червей до человека, имеют некоторую форму TRPA1. Но исследователи обнаружили, что WaTx можно активировать только версии встречается у млекопитающих, которые не в меню для черно-рока Scorpions, предполагая, что токсин в основном используется, чтобы отогнать хищников млекопитающих.

«Наши результаты обеспечивают красивый и яркий пример конвергентной эволюции, согласно которой отдаленно связаны жизненные формы — растения и животные — были разработаны оборонительные стратегии, направленные на это млекопитающих рецепторов с помощью различных стратегий», — сказал Дэвид Джулиус, доктор наук, профессор и заведующий кафедрой Калифорнийского университета по кафедре физиологии, и старший автор нового исследования.

Но то, что исследователи нашли самое интересное о WaTx был его образ действий. Хотя это вызывает TRPA1, так как вещества, содержащиеся в острый растений, и даже цели этого же объекта на рецептор-это активирует рецептор является чем-то новым и неожиданным.

Во-первых, WaTx проникают в клетку, в обход стандартных маршрутов, которые строго ограничивают, что разрешение на въезд и выезд. Большинство веществ, от крошечных ионов с крупными молекулами, либо попадает в клетки, через сложный процесс, известный как «эндоцитоз», или они въезжают, проходящей через один из множества каналов протеина, что Стад поверхность и действуют клетки в качестве проводников.

Читать еще:  Что такое цистит, почему он возникает и как его лечат?

Но WaTx содержит необычную последовательность аминокислот, что позволяет ему просто проникать в мембраны клеток и пройти прямо через в интерьер клетки. Несколько других белков способны на такой же подвиг. Самым известным примером является ВИЧ белок Тат, но на удивление, WaTx не содержит никакой последовательности, аналогичные тем, которые содержатся в Тат или в любой другой белок, который может пройти через мембраны клетки.

«Это было удивительно, чтобы найти токсин, который может пройти непосредственно через мембраны. Это необычно для пептидных токсинов,» Лин сказал Король. «Но это также интересно, потому что если вы понимаете, как эти пептиды получают через мембрану, вы могли бы использовать их для перевозки вещей-наркотики, например, — в клетку, что не может нормально сделать через мембраны.»

Оказавшись внутри клетки, WaTx прикрепляется к месту на TRPA1 известный как «Нексус аллостерических,» этот же сайт расчитан на острые растительные вещества и экологические раздражители, как дым. Но вот где сходство заканчивается.

Растений и экологических раздражителей изменять химии Нексуса аллостерических, который заставляет канал TRPA1 быстро развевающиеся открытые и закрытые. Это позволяет положительно заряженные ионы натрия и кальция поступают в клетку, вызывая боль. Хотя как ионы способны ввести при TRPA1 активируется этих раздражителей, канал показывает сильное предпочтение для кальция и позволяет гораздо больше его в клетку, что приводит к воспалению. Напротив, WaTx клинья себя в Нексусе аллостерических и реквизит открытый канал. Это отменяет свое предпочтение в пользу кальция. В результате, общий уровень ионов достаточно высока, чтобы вызвать болевую реакцию, но уровень кальция остаются слишком низкими, чтобы инициировать воспаление.

Чтобы продемонстрировать это, исследователи вводили либо горчичное масло, раздражающее растение, известное активировать рецептор васаби, или WaTx в лапы мышей. С горчичным маслом, они наблюдали острую боль, повышенная чувствительность к температуре и штрих-основные признаки хронического боль и воспаление, о чем свидетельствует значительный отек. Но с WaTx, они наблюдаются острые боли и hypersensitivities боль, но не припухлость.

«При срабатывании кальция, нервные клетки могут выпустить провоспалительные сигналы, которые говорят иммунной системе что-то не так и нуждается в ремонте,» Лин сказал Король. «Это нейрогенное воспаление-один из ключевых процессов, который становится дизрегуляции при хронической боли. Наши результаты свидетельствуют о том, что вы можете отделить защитный ответ острой боли от воспаления, что создает хроническую боль. Достижение этой цели, если только в принципе, была давней целью в области».

Исследователи считают, что их выводы приведут к лучшему пониманию острой боли, а также связь между хронической болью и воспалением, которое ранее считалось экспериментально неразличимы. Результаты нашего исследования могут даже заложить почву для разработки новых обезболивающих препаратов.

«Открытие этого токсина предоставляет ученым новый инструмент, который может использоваться, чтобы исследовать молекулярные механизмы формирования боли, в частности, выборочно проверить процессы, которые приводят к повышенной чувствительности боль,» Лин сказал Король. «И для тех, кто заинтересован в лекарственных препаратах, наши результаты подчеркивают обещание TRPA1 в качестве мишени для новых классов неопиодные анальгетики для лечения хронической боли.»

Иные авторы включают Джошуа Джей Эмрик, Марк С. Ж. Келле и Каталин Ф. Medzihradszky из UCSF; Фолькер Херциг и Ф. Гленн Кинг из Института молекулярной биологии при Университете Квинсленда.

Это исследование было поддержано в НФС научно-исследовательских стипендий (приложение № 1650113), а при Калифорнийском университете Цюань-Лю общение открытий и грантов от Национальных институтов здоровья (Р37 NS065071, Р35 NS105038 и Т32 GM007449).

История Источник:

Материалы, предоставленные Университетом Калифорнии в Сан — Франциско. Оригинал написал Джейсон Альварес. Примечание: материалы могут быть отредактированы для стиля и длины.

Токсин в яде скорпиона поможет разгадать тайну хронической боли

Исследователи из Калифорнийского университета (University of Californiа) в Сан-Франциско и Университета Квинсленда (University of Queensland) обнаружили токсин в яде скорпиона, который нацелен на химически чувствительный белок TRPA1, обнаруженный в нервных клетках. Результаты научной работы опубликованы в журнале Cell .

Введение

Ученые выделили токсин (или пептид) из яда австралийского скорпиона Блэк Рок, который назвали «токсином рецептора васаби» (WaTx). Токсин активирует белок TRPA1, открывая канал, который позволяет ионам натрия и кальция проникать в клетку, что вызывает боль и воспаление.

Поскольку токсин вызывает болевую реакцию через ранее неизвестный механизм, ученые считают, что он может быть использован в качестве инструмента для изучения хронической боли и воспаления и в конечном итоге помочь разработать новые виды неопиоидных болеутоляющих средств.

Читать еще:  Можно ли есть персики при воспалении поджелудочной железы

Материалы и методы исследования

«Когда рецептор встречает потенциально вредное соединение, в частности класс химических веществ, известных как «реактивные электрофилы», которые могут нанести значительный ущерб клеткам, — он активируется, чтобы дать знать, что человек подвергается воздействию чего-то опасного» , — сообщил ведущий автор исследования Джон Лин Кинг (John Lin King).

Например, сигаретный дым и загрязнители окружающей среды богаты реактивными электрофилами, которые могут запускать TRPA1 в клетках. Рецептор может также активироваться химическими веществами в едких продуктах, таких как васаби, лук, горчица, имбирь и чеснок.

Чтобы продемонстрировать это, исследователи вводили горчичное масло, растительный раздражитель либо WaTx в лапы мышей, который, как известно, активирует «рецептор васаби».

Результаты научного исследования

При нанесении горчичного масла у мышей наблюдался отек, а также острая боль, гиперчувствительность к температуре и осязанию — основные признаки хронической боли — и воспаление. Но при воде WaTx у мышей фиксировалась острая боль и гиперчувствительность к боли, но воспаление и отеки не наблюдались.

Растительные и внешние раздражители изменяют химический состав аллостерического соединения, что приводит к быстрому трепетанию канала TRPA1 в открытом и закрытом виде. Это позволяет положительно заряженным ионам натрия и кальция проникать в клетку, вызывая боль.

Напротив, WaTx вклинивается в аллостерическое соединение и поддерживает открытый канал. Это отменяет его предпочтение кальцию. В результате общие уровни ионов достаточно высоки, чтобы вызвать болевую реакцию, но уровни кальция остаются слишком низкими, чтобы вызвать воспаление.

Исследователи полагают, что их результаты помогут лучше понять острую боль, а также связь между хронической болью и воспалением, которые ранее считались экспериментально неразличимыми. Полученные результаты могут даже заложить основу для разработки новых обезболивающих препаратов.

«Открытие этого токсина предоставляет ученым новый инструмент, который можно использовать для изучения молекулярных механизмов боли, в частности, для выборочного исследования процессов, которые приводят к повышенной чувствительности к боли» , — резюмировал Лин Кинг.

Токсин яда скорпиона может помочь в лечении хронической боли

Токсин яда скорпиона может помочь в лечении хронической боли

Ученые из университетов Калифорнии и Квинсленда выявили токсин яда скорпиона, который действует на рецепторы чувствительные к воздействию васаби. Действие токсина на болевую реакцию происходит с помощью неизвестного механизма, и изучение этого процесса позволит понять звенья развития хронической боли и, в итоге, привести к разработке новых анальгетиков. Ученые выделили пептид из яда австралийского скорпиона, который был назван токсин рецептора васаби — сенсорный белок с названием TRPA1, который есть во всех чувствительных нервных окончаниях по всему телу. Активация TRPA1 приводит к открытию канала, позволяющего ионам натрия и кальция поступать в клетку, что может приводить к боли и воспалению.

Ученые обнаружили, что токсин направлен на защиту от хищников и механизм его действия оказался новым, так как пептид проникает внутрь клетки обходя стандартные пути (эндоцитоз).

Отчасти это объясняется необычной последовательностью аминокислот, и это является преимуществом для проникновения внутрь клетки через мембрану. Таким преимуществом обладает также ВИЧ- белок Tat. Но последовательность белков токсина и ВИЧ отличается друг от друга.

Токсин WaTx попадая в клетку прикрепляется к белку TRPA1, который отвечает за восприятие различных химических веществ.

Растительные и другие раздражители окружающей среды меняют химическую структуру аллостерического соединения, что приводит к быстрому открытию и закрытию канала TRPA1 и позволяет активным ионам натрия и кальция проникать в клетку, и это вызывает появление боли. При стимуляции канала кальций в большей степени попадает в клетку и вызывает воспаление. Но при воздействии токсина яда скорпиона ионы проникают в клетку с одинаковой степенью. Это приводит к появлению боли, но воспаление в таком случае меньше. Для изучения механизма действия в лапы мышей вводили горчичное масло или токсин, которые активировали рецептор васаби. При использовании горчичного масла у мышей отмечалась острая боль, гиперчувствительность к температуре и воспаление (о чем свидетельствовал отек). При использовании токсина отмечалась боль, но не было отека.

Ученые планируют выяснить более детально механизмы развития острой боли и связь хронической боли с воспалением. Результаты исследований помогут в разработке новых анальгетиков.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:

Adblock
detector