0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Нобелевскую премию по медицине вручили за изучение циркадных ритмов

Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили за исследование циркадных ритмов

В Стокгольме объявили лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины. На этот раз премии удостоились Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг (Jeffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young) за открытие молекулярных механизмов, лежащих в основе циркадных ритмов — суточных колебаний различных параметров организма, характерных практически для всех живых существ. Прямая трансляция объявления победителя велась на сайте Нобелевского комитета. Подробнее о работе лауреатов можно узнать в пресс-релизе Нобелевского комитета.

Исследователи независимо друг от друга открыли на плодовой мушке Drosophila melanogaster ген и белок period, концентрация которого колеблется с периодичностью 24 часа и определяет работу «биологических часов» животного.

Циркадные ритмы (от латинских слов circa и diem, что переводится примерно как «в течение дня»), которые чаще называют биологическими часами, обнаружены у бактерий, грибов, растений и животных и представляют собой биохимический осциллятор, т.е. регулярную колебательную систему. Биологические часы регулируют не только чередование сна и бодрствования, но и пищевое поведение, а у млекопитающих — кровяное давление и концентрацию гормонов (в частности, кортизола и мелатонина). Несмотря на их «внутреннюю» природу, активность часов регулируется внешними факторами, главным из которых является свет.

Впервые мутации, нарушающие циркадные ритмы (clock mutations), были обнаружены Рональдом Конопкой и Сеймуром Бензером — их публикация, описывающая мух с нарушенным режимом вышла в 1971 году (оба исследователя уже умерли, а посмертно премию не вручают). Ученые дали соответствующее название (period) локусу, в котором были сосредоточены мутации.

Более основательное изучение биологических часов на молекулярном уровне началось в 80х годах в лаборатории Янга в университете Рокфеллера и в университете Брандейса, в котором работали Холл и Росбаш. Нынешние лауреаты Нобелевской премии независимо друг от друга определили координаты гена period и его нуклеотидную последовательность.

Холл и Ройбаш смогли идентифицировать продукт гена period — белок PER. Ночью этот белок накапливается, а в течение дня деградирует. Колебания концентрации белка PER соответствовали циркадным ритмам мух. Оказалось, что PER регулирует экспрессию собственного гена, однако для этого ему необходим партнер — белок TIM, кодируемый геном timeless. Майкл Янг в своей работе идентифицировал этот ген и показал, как комплекс белков PER и TIM попадает в ядро и блокирует активность гена period.

Всего за последующие 30 лет с момента идентификации гена period на дрозофиле было открыто десять генов, работа которых полностью определяет циркадные ритмы. Шесть из десяти генов были найдены в лаборатории Янга в университете Рокфеллера. Там же было показано, что почти семь процентов генов в мозге дрозофилы экспрессируются согласно колебаниям циркадного ритма.

Нобелевский комитет выбрал победителей из списка кандидатов, включающего 361 заслуженного ученого. По прогнозам журналистов и агентства Clarivate Analytics, которое предсказывает лауреатов на основании индекса цитируемости их научных работ, премию в этом году могли бы вручить за изучение механизмов развития рака, либо за разработки в области иммуно-онкологии — открытия, позволившие создать препараты для лечения рака на основе антител. Однако предсказатели снова ошиблись. Основанием для подобного прогноза стало предположение, что Нобелевский комитет должен чередовать премии за фундаментальные открытия с премиями за практические разработки.

В 2015 году приза были удостоены работы по борьбе с паразитами, в частности, малярией. А в прошлом году лауреатом премии стал японский ученый Ёсинори Осуми. Нобелевский комитет отметил его вклад в изучение процесса аутофагии — контролируемого процесса разрушения клеточных структур в лизосомах — обособленных пузырьках с кислой средой внутри. Историю открытия этого процесса учеными можно прочитать в нашем материале.

Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы

02 октября 2017

Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы

  • 6178
  • 5,3
  • 2
Авторы
Редакторы

Сегодня утром, 2 октября, в Каролинском Университете в Швеции объявили лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2017 год. Ими стали американские исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг. Премия будет вручена «за открытие молекулярных механизмов контроля циркадных ритмов». Что же это за ритмы и какие механизмы ими управляют? Почему это настолько важно?

— Наступает ночь. Город засыпает, просыпается мафия.

То, что активность живых существ зависит от времени суток, было известно испокон веков. Все знают, что коровы пасутся днем, петухи кричат утром, а котята хватают спящих людей за пятки в два часа ночи. У каждого вида живых существ, от одноклеточных цианобактерий до огромных многотонных китов и вековых деревьев, периоды активности сменяются периодами отдыха, в определенное время дня выбрасываются те или иные гормоны, листья сворачиваются и разворачиваются как по часам. Но что это за часы? Какова их природа? Немало копий было сломано за те 300 лет, что люди пытались ответить на эти вопросы. Нобелевскую премию в этом году заслуженно дали людям, которые поставили если не точку, то как минимум жирную черту, разделившую науку о механизмах, обусловливающих циркадные ритмы, на «до» и «после».

История вопроса

Наиболее логичным ответом на вопрос, откуда берется эта периодическая активность, представляются солнечные часы. Мол, солнце встает, активность «дневных» видов повышается, а «ночных» снижется. Основным регулятором является освещенность, а также сопутствующие ей факторы — рост и падение температуры, смена направления ветра и все в том же духе. Эта парадигма активно применялась еще древними римлянами, день которых начинался в момент восхода солнца над горизонтом, а ночь — в момент захода. Так как и день, и ночь состояли из 12 часов, длина часа у римлян зависела как от того, ночной это час или дневной, так и от времени года.

Читать еще:  Почему немеет палец на правой руке?

Первым проверить, действительно ли именно внешние факторы определяют активность живых существ, взялся французский астроном Жан-Жак де Меро в начале 18 века. В качестве модельного организма он использовал мимозу, которая очень явно реагирует на смену дня и ночи — в светлое время ее маленькие нежные листочки развернуты к солнцу, а в темное сложены и опущены вниз. Де Меро поместил мимозу в темный ящик и с удивлением наблюдал, как еще около недели она своевременно сворачивала и разворачивала листочки несмотря на отсутствие стимуляции светом (рис. 1). На основе этого он сделал предположение, что ритм этого процесса задается изнутри, а не снаружи.

Рисунок 1. Опыт Де Меро. Астроном заметил, что мимоза сохраняет способность утром разворачивать листочки, а ночью сворачивать их обратно даже без воздействия солнечного света.

Как чаще всего происходит в таких случаях, новое явление до поры до времени было забыто, а в начале 20 века переоткрыто. На протяжении многих десятилетий велись жаркие дебаты между идеологами «внутренних часов» и «факторов среды», пока в 1971 году не была опубликована прорывная статья калифорнийских ученых, где они показали, что циркадные ритмы имеют генетическую природу. Идея нетривиальная, так как даже сторонники «внутренних часов» считали, что если они и имеют генетическую природу, то число задействованных генов должно быть очень велико, и повлиять мутациями на этот признак значимо не выйдет.

В качестве модели использовали плодовых мушек дрозофил. Время было дикое, амплификаторы [1] и секвенаторы [2] еще не изобрели, а вместо пипеток в лабораториях были каменные топоры. Экспериментаторы лили на яйца мушек мутагены, вызывая изменения в случайных генах. И сумели получить три разных по «ритмике» линии дрозофил. Первая линия имела циркадный ритм продолжительностью 28 часов, вторая — 19 часов, а в третьей обычно ритмические параметры вообще не подчинялись никакому заметному циклу (рис. 2). Путем долгих изысканий методами классической генетики исследователи смогли локализовать ответственный за изменения участок. Это оказался ген в половой Х-хромосоме, который был назван period [3]. На тот момент, в отсутствие молекулярных методов, двигаться дальше было невозможно. Что это за ген и как он работает — осталось загадкой.

Рисунок 2. Мутантные дрозофилы с нарушенными циркадными ритмами. Различные мутации в гене period могут изменить продолжительность циркадного цикла в бóльшую или меньшую сторону или даже полностью его уничтожить.

За что же дали Нобеля?

В середине 1980-х, когда каменные топоры уже отошли на второй план, а в лабораториях биологов робко обживались первые амплификаторы, в США над проблемой циркадных ритмов работали две группы. Первая под руководством Джеффри Холла и Майкла Росбаша трудилась в Брандейском университете в Массачусетсе, вторая под руководством Майкла Янга — в университете Рокфеллера в Нью-Йорке. Примерно одновременно эти группы смогли клонировать ген period, секвенировать и изучить его последовательность. Первые данные о структуре гена и кодируемого им белка не дали ясного ответа о механизмах его работы, породив множество курьезных теорий.

Непонятно было, прежде всего, на каком уровне действовал этот ген. Бóльшая часть строившихся тогда предположений относила его продукт, получивший название PER, к мембранным белкам, которые либо регулируют доступ в клетку какого-либо действующего вещества извне, либо изменяют характер взаимодействия клеток между собой. Одно было ясно — должен существовать некоторый осциллятор с периодом в 24 часа и его работа должна быть напрямую связана с белком PER.

И этот осциллятор был найден — им оказался, как ни странно, сам белок PER. Холл и Росбаш показали, что в нейронах мухи концентрация этого белка имеет 24-часовую цикличность с пиком около полуночи. Такому же циклу оказалась подвержена мРНК этого белка, однако пик ее концентрации оказался сдвинут на несколько часов раньше по отношению к пику белка (обычно такие пики должны совпадать). Исследователи получили нонсенс-мутантов по этому белку (при этом мРНК синтезируется, а белок — нет) и увидели, что при этом периодические изменения концентрации мРНК пропадают. Вывод последовал незамедлительно — белок PER является ядерным модулятором транскрипции и блокирует собственный синтез (рис. 3а).

Рисунок 3. В организме действует осциллятор, состоящий из белков, негативно регулирующих экспрессию собственной мРНК. За счет разветвленной системы положительных и отрицательных регуляторов осциллятор имеет период примерно в 24 часа и может подстраивать свою работу под изменения светового дня.

На основе этого вывода предложили гипотезу TTFL (Transcription-Translation Feedback Loop — транскрипционно-трансляционной обратной связи). Согласно этой гипотезе, осциллятор, отвечающий за циркадные ритмы, состоит из одного или нескольких белков, которые контролируют собственную экспрессию при помощи негативной регуляции транскрипции и/или трансляции. Было понятно, что один ген period не способен полностью построить циркадный ритм, ему нужны партнеры.

Этих партнеров обнаружил Майкл Янг. Он выявил ген, названный им timeless, мРНК и продукт которого (белок TIM) также подвергались 24-часовым осцилляциям. Оказалось, что белки PER и TIM могут попасть в ядро только провзаимодействовав друг с другом. Один без другого работать не способен и даже более того — без связи они моментально разрушаются в протеасоме. Вместе же они попадают в ядро и блокируют собственную экспрессию (рис. 3а).

В дальнейшем обнаружили также и позитивные регуляторы экспрессии этих генов, что еще сильнее усложнило картину. Выявили и взаимосвязи со средовыми факторами. Те, кто пересекал в ходе путешествий множество часовых поясов, знают, что при этом организм поначалу не может подстроиться под новый световой день, но через несколько дней циркадные ритмы синхронизируются с реальностью, и жизнь снова становится прекрасна, а сон крепок.

За такую настройку, как оказалось, отвечает целый набор белков-регуляторов, воздействующих на все тот же осциллятор PER-TIM (рис. 3б). Например, Янг обнаружил белок CRY, который активируется в ответ на повышение внешней освещенности, связывает TIM и отправляет его на деградацию. Таким образом, раннее или позднее утро меняют характеристики пика TIM, что в свою очередь меняет профиль экспрессии PER. Через несколько дней циркадный ритм стабилизируется в новом положении.

Читать еще:  Технологическая трансформация реанимаций: как сегодня меняются ОРИТ

Все эти данные и успешно подтвержденные гипотезы довольно сильно изменили наше понимание циркадных ритмов. Теория о внутреннем осцилляторе была однозначно подтверждена благодаря усилиям Холла, Росбаша и Янга, за что они вполне заслуженно получили Нобелевскую премию [4]. Но исследования этой интересной области все еще продолжаются.

Не мухами едиными.

Мухи — это, конечно, хорошо, но что там у млекопитающих вообще и у человека в частности? У нас всё оказалось похоже в общем, но отлично в деталях. Циркадные ритмы у млекопитающих делятся на центральные и периферические. Центральным регулятором выступает супрахиазматическое ядро гипоталамуса в головном мозге [5]. При изменении ритма освещенности оно первое перестраивает свой цикл активности системы белков PER. Под контролем этого ядра идет выделение мелатонина (гормона сна) в эпифизе, через который оно регулирует циркадные ритмы в остальных тканях организма.

На белки циркадного каскада оказались завязаны многие физиологические функции клеток и тканей (рис. 4). Например, утром инсулиновый ответ поджелудочной железы на потребление углеводов более яркий, чем вечером. И это даже не получается объяснить ночной «голодовкой» — животные, которым 24 часа с постоянной скоростью вводили в кровь глюкозу, имели наименьший ее уровень (и наибольший уровень инсулина) утром. Аналогично меняется усвоение жиров и белков. Таким образом, совет «не есть после 18», столь частый в фитнес-журналах, оказывается, имеет под собой физиологическое обоснование [6].

Рисунок 4. Многие аспекты функционирования человеческого организма зависят от времени суток и контролируются циркадными ритмами.

Циркадные ритмы вообще влияют почти на все области нашей физиологии. От времени суток зависят наша работоспособность, уровни почти всех основных гормонов, заболевания и так далее. Разумеется, уже есть группы, осваивающие гранты в вопросах связи нарушенных циркадных ритмов и рака, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний [7] и других интересных тем.

Очень перспективными являются исследования связи циркадных ритмов и старения. Известно, что супрахиазматическое ядро с возрастом деградирует и к старости работает уже не так регулярно. Старые люди достоверно хуже адаптируются к смене часовых поясов, хуже переносят вынужденное бодрствование и восстанавливаются во время сна. На грызунах исследователи показали, что нарушение генов циркадных ритмов ведет к значительному снижению продолжительности их жизни и, что довольно интересно, к более раннему появлению «старческих» заболеваний [8].

Дальнейшее развитие

В настоящий момент циркадная биология развивается бешеными темпами. Изучают варианты фармакологического воздействия на циркадные ритмы, особенно нарушенные вследствие перелетов, возраста или заболеваний. В аптеках уже можно купить препараты мелатонина для путешественников.

Хотя система TTFL, основанная на белках PER и TIM, является самой заметной среди циркадных часов, она не является единственной [9]. C момента совершения основных открытий группами Холла/Росбаша и Янга было открыто еще несколько вариантов. Например, система белков Kai, управляющая циркадными ритмами цианобактерий, основана не на синтезе/распаде, а на фосфорилировании/дефосфорилировании ключевого белка KaiC [10]. Благодаря этому, данную систему удалось воспроизвести в пробирке — смешение всех необходимых белков и их субстратов привело к возникновению молекулярных часов без участия живой клетки.

Да и сама система TTFL еще не изучена до предела. То, что мы обнаружили осциллятор и разобрались в тонкостях его работы и регуляции — это, конечно, прекрасно. Но остается еще масса вопросов касательно его взаимодействия с различными биохимическими каскадами и физиологическими функциями наших клеток. Так что для будущих исследователей тут есть еще масса работы.

Нобелевская премия по медицине присуждена трем американским профессорам за изучение циркадных ритмов

Нобелевская премия в области медицины и физиологии 2017 года присуждена в понедельник, 2 октября, трем американским профессорам — Джеффри Холлу, Майклу Росбашу и Майклу Янгу — за изучение молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы живых существ. Об этом говорится на сайте Нобелевского комитета.

В комитете отметили, что лауреаты премии смогли проникнуть внутрь биологических часов и объяснить механизм их работы. Исследования ученых показывают, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы к смене дня и ночи. В частности, новоиспеченные нобелевские лауреаты выделили ген, который контролирует ежедневные биологические ритмы, и показали, как именно он работает.

Внутренние часы человека приспосабливают физиологические процессы к различным фазам дня и регулируют такие важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температура тела и обмен веществ. В итоге организм оказывается под угрозой, если существует временное несоответствие между состоянием внешней среды и внутренними биологическими часами, например, во время путешествий через несколько часовых поясов. Хронические нарушения этого баланса приводят к повышенному риску различных заболеваний.

Циркадные (циркадианные) ритмы — циклические колебания интенсивности биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи. Циркадные ритмы имеют эндогенное происхождение, представляя собой биологические часы организма. Они наблюдаются у цианобактерий, грибов, растений, животных, человека. Период циркадных ритмов обычно близок к 24 часам.

Джеффри Холл родился в 1945 году в Нью-Йорке. Получил докторскую степень в 1971 году в Вашингтонском университете в Сиэтле. С 197-го по 1973 год работал в Калифорнийском технологическом институте в Пасадене. С 1974 года работал в Брандейском университете, с 2002 года сотрудничает с Университетом Мэна.

Майкл Росбаш родился в 1944 году в Канзас-Сити. Он получил докторскую степень в 1970 году в Массачусетском технологическом институте в Кембридже. Работал в Эдинбургском университете в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете.

Майкл Янг родился в 1949 году в Майами. Получил докторскую степень в Техасском университете в Остине в 1975 году. В период с 1975-го по 1977 год работал в Стэнфордском университете в Пало-Альто. С 1978 года работает в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке.

В своем завещании Альфред Нобель поручил выбор лауреата по физиологии и медицине Каролинскому институту в Стокгольме, основанному в 1810 году и являющемуся одним из ведущих образовательных и научных медицинских центров мира, отмечает ТАСС. Созданный при нем Нобелевский комитет состоит из пяти постоянных членов, которые, в свою очередь, имеют право приглашать экспертов для консультаций.

Читать еще:  Digital Pharma 2019: новые смыслы цифровизации фармотрасли

Список номинантов на премию этого года состоял из 361 имени. С 1901 года Нобелевскую премию вручали 579 раз. Лауреатами стали 881 человек и 23 организации. Премия в области медицины присуждалась 107 раз 211 ученым. Самым молодым лауреатом в 1923 году стал Фредерик Бантинг (32 года) за открытие инсулина, самым возрастным — Пейтен Роус (87 лет) в 1966 году за открытие онкогенных вирусов. В прошлом году премию получил профессор из Японии Есинори Осуми за открытие механизма аутофагии.

На прошлой неделе стало известно, что Нобелевский фонд в 2017 году увеличил размеры премий, выплачиваемых лауреатам, впервые с 2001 года. Сумма премии вырастет на 12,5% — с 8 млн до 9 млн шведских крон (около 1,12 млн долларов).

В ближайшие дни объявят обладателей награды и в других номинациях. Лауреата премии по физике мир узнает 3 октября, по химии — 4 октября, по литературе — 5 октября. Лауреата премии мира назовут 6 октября. Обладатель Премии по экономике памяти Нобеля, учрежденной Банком Швеции в 1968 году, определится 9 октября.

Наука сна: за что вручили Нобелевскую премию по медицине

Нобелевский комитет Каролинского института Стокгольма в понедельник, 2 октября, сообщил, что Нобелевская премия 2017 года в области физиологии и медицины присуждена американским учёным Майклу Янгу, Джеффри Холлу и Майклу Росбашу за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм.

«Они смогли проникнуть внутрь биологических часов организма и объяснить их работу», — отметили в комитете.

Циркадными ритмами называются циклические колебания различных физиологических и биохимических процессов в организме, связанных со сменой дня и ночи. Почти в каждом органе человеческого тела есть клетки, обладающие индивидуальным молекулярным часовым механизмом, а следовательно, циркадные ритмы представляют собой биологический хронометр.

Согласно релизу Каролинского института, Янгу, Холлу и Росбашу удалось изолировать у мух-дрозофил ген, контролирующий выделение особого белка в зависимости от времени суток.

«Таким образом, учёным удалось опознать белковые соединения, которые участвуют в работе этого механизма, и понять работу самостоятельной механики этого явления внутри каждой отдельной клетки. Теперь мы знаем, что биологические часы работают по такому же принципу в клетках других многоклеточных организмов, включая людей», — говорится в релизе комитета, присудившего премию.

Наличие биологических часов у живых организмов было установлено в конце прошлого века. Они расположены в так называемом супрахиазматическом ядре гипоталамуса головного мозга. Ядро получает информацию об уровне освещения от рецепторов на сетчатке глаза и посылает сигнал другим органам с помощью нервных импульсов и гормональных изменений.

Кроме того, некоторые клетки ядра, как и клетки других органов, обладают собственными биологическими часами, работу которых обеспечивают белки, активность которых меняется в зависимости от времени суток. От активности этих белков зависит синтез других белковых связей, которые порождают циркадные ритмы жизнедеятельности отдельных клеток и целых органов. Так, например, пребывание в помещении с ярким освещением в ночное время может сдвинуть циркадный ритм, активируя белковый синтез генов PER, обычно начинающийся утром.

Также на циркадные ритмы в организме млекопитающих значительное воздействие оказывает печень. Например, грызуны вроде мышей или крыс являются ночными животными и едят в тёмное время суток. Но если пища становится доступна только днём, их циркадный цикл печени смещается на 12 часов.

Ритм жизни

Циркадные ритмы — это суточные изменения деятельности организма. Они включают регуляцию сна и бодрствования, выделения гормонов, температуры тела и других параметров, которые изменяются в соответствии с суточным ритмом, поясняет врач-сомнолог Александр Мельников. Он отметил, что исследователи вели разработки в этом направлении несколько десятков лет.

«Прежде всего, нужно отметить, что это открытие не вчерашнего и не сегодняшнего дня. Эти исследования велись многие десятилетия — с 80-х годов прошлого века до настоящего времени — и позволили открыть один из глубинных механизмов, регулирующих природу организма человека и других живых существ. Механизм, которые открыли учёные, очень важен для влияния на суточный ритм организма», — рассказал Мельников.

По словам эксперта, эти процессы происходят не только из-за смены дня и ночи. Даже в условиях полярной ночи суточные ритмы будут продолжать действовать.

«Эти факторы очень важны, но очень часто у людей они нарушены. Эти процессы регулируются на генном уровне, что подтвердили лауреаты премии. В наше время люди очень часто меняют часовые пояса и подвергаются разным стрессам, связанным с резкими изменениями циркадного ритма. Напряжённый ритм современной жизни может влиять на правильность регулировки и возможности для отдыха организма», — заключил Мельников. Он уверен, что исследование Янга, Холла и Росбаша даёт возможность разработать новые механизмы воздействия на ритмы человеческого организма.

История премии

Учредитель премии Альфред Нобель в своём завещании поручил выбор лауреатов по физиологии и медицине Каролинскому институту в Стокгольме, основанному в 1810 году и являющемуся одним из ведущих образовательных и научных медицинских центров мира. В Нобелевском комитете университета пять постоянных членов, которые, в свою очередь, имеют право приглашать экспертов для консультаций. В списке номинантов на премию в этом году было 361 имя.

Нобелевская премия в области медицины присуждалась 107 раз 211 ученым. Её первым лауреатом стал в 1901 году немецкий врач Эмиль Адольф фон Беринг, разработавший способ иммунизации против дифтерии. Комитет Каролинского института считает самой значимой премию 1945 года, присуждённую британским учёным Флемингу, Чейну и Флори за открытие пенициллина. Некоторые премии со временем стали неактуальными, как, например, награда, присуждённая в 1949 году за разработку метода лоботомии.

В 2017 году размер премии был увеличен с 8 млн до 9 млн шведских крон (около $1,12 млн).

Церемония награждения лауреатов по традиции состоится 10 декабря — в день кончины Альфреда Нобеля. Премии в области физиологии и медицины, физики, химии и литературы будут вручены в Стокгольме. Премия мира, согласно завещанию Нобеля, вручается в тот же день в Осло.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:

Adblock
detector