1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Найдено 10 новых мишеней для терапии глиобластомы

Глиобластома

Глиобластома. История одной болезни

Всем здравствуйте. Хочу рассказать нашу историю жизни с глиобластомой. На протяжении всей болезни я искала разные симптомы, хотела прочитать к чему готовится, но о подобном мало пишут. Да и истории у всех разные. Но вдруг для кого-то это будет интересно или, может, полезно.
Все началось в 2004 году, когда у моего дяди впервые случился приступ. Упал в обморок и бился в судорогах. Вначале подумали что эпилепсия, но после обследований и МРТ нашли опухоль в правой теменной области. Сказали, неоперабельная и доброкачественная. Как вариант предложили сделать лучевую. И мы рискнули. На тот момент ему было 33 года. Сколько сеансов было я не знаю, но рост опухоли сдержали. Сейчас все врачи удивлялись, как так, на доброкачественную делали «лучи», мол, так нельзя. Можно или нет, но с тех пор его ничего не беспокоило где-то до 2015 года. Потом начались судороги в левой руке. Он рассказывал, иногда сильные, могли быть раз-две в неделю и еще неделю без судорог; иногда совсем слабые подергивания по пару секунд, таких могло быть и по 5 штук в неделю. Боли не было, просто неудобно. Так было года три, он не хотел лечить, боялся ехать в НИИ, там бы сказали оперировать, только МРТ делал, один раз решился на еще один курс лучевой, но что-то не срослось(подробностей не знаю). Один раз был большой приступ, когда судорога была лица и левой части тела. Так было до 2018 года. Зимой, в феврале, что-то будто щёлкнуло, как он сам говорил, начались провалы в памяти, потеря в пространстве. Потом он как во сне ходил, ничего не понимал, где он и что делает. Мы с мамой (его сестрой) забрали его к себе жить. Одного его оставить нельзя было, он мог забыть покушать, не понимал сколько еды нужно положить в тарелку, чтобы было достаточно, мог поставить тарелку в микроволновку и забыть про нее, параллельно начать греть на плите что-то другое. Падал, просто мог упасть и не мог встать, не понимал на какой бок и как лечь для укола, не рассчитывал расстояние до кровати. Но он не понимал, что с ним что-то не так. Ни сейчас, ни потом на протяжении всей болезни.
Мы поехали в НИИ нейрохирургии в Киеве, там сказали, нужно оперировать, предположительно глиобластома, продолжительность жизни с лечением год-полтора. Мы сомневались, но когда я увидела большой приступ судороги по всему телу, окончательно решила что будем оперировать.
14 июня 2018 года его прооперировали, диагноз подтвердился — рак мозга, 4 стадия, был ооочень большой отек мозга. Одну большую опухоль вырезали, но маленькая, которая неоперабельная, осталась. Если бы её тронули, сразу бы инвалидом лежачим остался. А так, после операции восстановился быстро, ходил, даже на работу ездил (добрые люди разрешали ему там просто быть, делать-то он особо ничего не мог).
в августе начали химиотерапию: 4 курса Темодал, Винкристин и Натулан, месяц курс, три недели перерыв. Химия особо не помогла, в феврале пошли на лучевую, было лучей 5 или 8 (поскольку повторная, много не дали, был риск отека). И в марте-апреле постепенно ставало хуже.
Из симптомов в период химии и лучевой были: плохая походка, перекошенная и будто на носочках ходил, проблемы с ориентацией в пространстве (ночью не понимал в какую сторону к туалету идти, мог перепутать и сходить под входную дверь, потом этого не помнил), сложно было правильно надеть футболку (в основном задом наперед надевал, но это и до операции было), сложно было левой рукой попасть в рукав. Он левша был, но умел писать и все делать правой, так что кушал он правой, левая очень плохо слушалась, резать хлеб или чистить овощи было трудно, всё было трудно, концентрироваться на чем-то мелком (оторвать цветочки от бутона каштана) мог только на минутку.
В общем, год мы как-то нормально жили, он ходил и ясно мыслил, от химии плохо не было, не тошнило почти, от лучевой только волосы выпали. Только он холода очень боялся и если понимал, что до туалета не дошел и обмочился, то ему бредилось будто он мокрый, хотя белье поменяли и всё было сухо.
От судорог постоянно принимали Карбамазепин (Финлипсин), они периодически были, если забывал выпить. Он чувствовал, что они будут, предупреждал нас, иногда мы его успокаивали, глубже дышали и приступа не было. Заметили, что это от нервов может проявляться и на работу он с апреля не ходил, чтобы не нервничать.
А потом, ровно через год после операции, ему стало хуже. Он плохо стал ходить, при ходьбе очень перекашивался на правую сторону, не мог поднять ноги, постоянно цеплялся носками за ковёр. Трудно было встать с положения лёжа. Плохо ощущал левую часть тела, она стала менее чувствительной. Дальше ему було трудно встать на ноги с положения сидя, он не понимал что нужно сделать, чтобы перешагнуть высокий порожек, потом он начал бояться ходить, ему просто было очень страшно. В какой-то момент перестал ходить совсем. Тогда мы ему помогали встать (объясняли как это сделать) и садили его в кресло офисное или в коляску и везли кушать на кухню, он мог есть сам, но ему было тяжело, мы начали его кормить.
Потом он не смог сам подымать с положения сидя, но помогал нам правой, работающей рукой, поднять корпус из положения лёжа в положение сидя. Через месяц-полтора не смог делать и этого.
Когда перестал вставать, сначала справлял малую нужду в баночку, потом, конечно, памперсы.
Иногда болела голова, но не невыносимо. Что интересно, никогда головными болями не страдал, ни в какой период жизни и болезни.
Конец сентября 2019 года, начала ухудшаться речь, иногда было непонятно что он говорил, видно, что ему трудно говорить. Октябрь-ноябрь, он лежит, сам не может ничего делать, мы его руки, ноги и шея. Перестал говорить, иногда короткие слова. Иногда говорил фразой, но ничего не понятно. Появились рвотные позывы, если резко его посадить или сделатт что-то неловко.
Ноябрь — перестал улыбаться.
Комуницировал с нами с помощью поднятия бровей, мы научились понимать его мимику. Кушал уже только жидкое-перетертое. Сказал, по-другому ощущает вкусы.
Примерно 27 Ноября 2019 года он перестал кушать, только пил немного воды. Сидеть ему было тяжело, максимум час-полтора, от постоянного лежания — пролежни и скапливается жидкость в легких. Голова постоянно повёрнута на левый бок и опущена, очень не любил, когда меняли положение или подымали голову (чтобы поесть или побрить его).
С 8го Декабря ничего не ест, почти ничего не пьет. Мало спит. Исхудал так, что просматриваются внутренние органы. 9го Декабря начал очень тяжело дышать, когда его садили. 10 Декабря тяжело дышал даже когда лежал. Пульс высокий уже недели три, иногда сбивали таблетками, иногда сам нормальный был. Но 10го декабря мы уже готовились.
11 Декабря 2019 его не стало, скорее всего, не выдержало сердце.
Врачи были правы, год жил он ещё нормально, ещё полгода ему стремительно становилось хуже.
Все время на противоотечном (Дексаметазон) и противосудорожном (Финлипсин), это паллиативная терапия.
Голова не болела, возможно за счет этой терапии, но скорее всего, из-за локализации опухоли.
Ушел из жизни тихо и практически без боли, достаточно быстро.
Понимал всё-всё, радовался, когда к нему приходил сын и супруга, просто сказать ничего не мог, хотя очень хотел.
в пред-пред или предпоследний день, когда я сказала ему что очень-очень его люблю, он отвёл глаза в сторону, я сказала, мол, чего это ты глаза отводишь, а он улыбнулся! Представляете! Это такое счастье, когда он уже больше месяца не улыбался, а тут улыбнулся!
В общем, в этой битве нельзя было выиграть и я знаю, что у всех истории и проявления болезни и конец разный, но, может хоть кому-то, кто ищет какой-то информации из жизни, а не из мед.справочников моя история будет полезной.
И если бы меня спросили, пережила ли я бы эту же историю, ничего не меняя, ещё раз, я бы ответила — да.
Дядя мой, история наша — тег моё.
Если вы хотите что-то спросить, спрашивайте.
Простите за длинный текст и за сумбурность. Здоровья нам всем.

Читать еще:  Найдена самая медленная скорая помощь в России

Хочу все знать #443. Онколог назвал основные признаки рака мозга

Просто оставлю это здесь. Может кому то пригодится и вдруг кто обратит внимание на потенциальные признаки у своих друзей, родных или близких. Хотя, конечно не приведи.

Эксперт Российского общества клинических онкологов Григорий Кобяков в интервью телеканалу RT рассказал об основных признаках развития рака мозга.

По его словам, злокачественные опухоли мозга могут проявляться общемозговой симптоматикой — головной болью, иногда сопровождающейся тошнотой и рвотой, снижением уровня бодрствования или нарушением сознания.

«Либо очаговой неврологической симптоматикой — нарушения движений в противоположных пораженному полушарию руке и ноге, затруднения речи, памяти, сужение полей зрения. Кроме того, одним из вариантов первых симптомов опухоли головного мозга является возникновение эпилептиформных припадков», — отметил специалист.

Кобяков добавил, что уровень заболеваемости первичными опухолями головного мозга в России составляет 23 случая на сто тысяч населения, или около 34 тысяч впервые выявленных случаев в год. При этом злокачественные опухоли составляют чуть более 30 процентов, или от 9,5 тысячи до 10,5 тысячи новых случаев в год.

Самая проблемная опухоль головного мозга, подчеркнул врач, — это глиобластома, поскольку она возникает сразу в форме четвертой степени злокачественности.

Однако, заявил специалист, случаи полного выздоровления от глиобластомы также бывают.

В 2020 году заработают первые пять клиник бор-нейтронозахватной терапии

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) — перспективная методика лечения злокачественных опухолей: пациенту вводится препарат, содержащий нетоксичный стабильный изотоп бора — бор-10. Раковые клетки интенсивно накапливают этот препарат, так что его концентрация становится гораздо больше, чем в окружающих здоровых тканях. После этого пациент облучается потоком нейтронов. Ядра атомов бора обладают свойством поглощать нейтроны очень интенсивно в отличие от других ядер атомов, из которых состоит тело человека. При поглощении нейтрона ядром бора-10 происходит ядерная реакция с большим выделением энергии. Этот атомный микровзрыв, энергия которого выделяется практически внутри клетки размером около 10 мкм, уничтожает ее, но не оказывает существенного влияния на окружающие клетки.

Основная идея БНЗТ была сформулирована американским рентгенологом Гордоном Лочером в 1936 году, вскоре после открытия сэром Джеймсом Чадвиком нейтрона и исследования Гордоном Тэйлором и Морисом Голдхабером ядерной реакции поглощения нейтрона бором-10. Схематически эта реакция показана на рис. 1.

В развитии методики БНЗТ выделяют четыре периода.

Первый период связан с ранними клиническими испытаниями, проведенными в США в 1950-х годах на специально построенных двух ядерных реакторах. Испытания не продемонстрировали терапевтическую эффективность метода из-за слабой селективности и низкой концентрации бора.

Второй период определили пионерские работы японского доктора Хироши Хатанаки в 1970–1980-е годы. Он добился впечатляющих результатов: проводя в зале ядерного реактора хирургическую операцию, а затем облучая открытую опухоль нейтронами, он вылечивал больных с глиобластомами мозга, которым без терапии оставалось жить не более года.

Эти результаты дали толчок третьему периоду развития БНЗТ — клиническим испытаниям методики на ядерных реакторах уже без проведения предварительной хирургической операции. Были получены положительные результаты при лечении глиобластомы, меланомы, опухоли шеи, менингиомы, мезотелиомы плевры и гепатоцеллюлярной карциномы. Можно было внедрять методику в клиническую практику еще 30 лет тому назад, но из-за фобии после Чернобыльской аварии на реакторах для медицинских клиник был поставлен крест. Все взоры устремились к ускорителям заряженных частиц, на которых также можно получать нейтроны, но которые не так опасны, как реакторы, и которые, конечно, можно ставить в клиники. Как раз 30 лет тому назад была сформулирована задача получить нейтроны высокой интенсивности в узком энергетическом диапазоне — не быстрые и не медленные, а промежуточные, так называемые эпитепловые, наиболее удобные для лечения методом БНЗТ.

Было предложено множество разнообразных проектов. Предлагалось использовать различные типы ускорителей для получения протонов или дейтронов и различные мишени, в основном бериллиевые и литиевые, которые при попадании пучка из ускорителя генерируют нейтроны. В любом случае энергия генерируемых нейтронов оказывается выше, чем нужно для терапии. При этом требуется их замедлить, несильно потеряв в интенсивности нейтронного потока и не сильно уширить диапазон, в котором лежат их энергии. Лучше всего для БНЗТ генерировать нейтроны с как можно меньшей энергией, тогда в основном это будут нейтроны нужной энергии, а быстрых или медленных будет приемлемо мало.

Эта задача оказалась настолько сложной, что огромное большинство проектов закончились безрезультатно. Лишь десять лет тому назад компании Sumitomo удалось запустить циклотрон с высокой энергией протонов, но низким током и на бериллиевой мишени получить требуемый пучок нейтронов. Это было самое плохое решение с точки зрения качества пучка нейтронов — использовать ускоритель на высокую энергию, но зато реализуемое — величина тока ускоренных протонов была не заоблачная. За прошедшее десятилетие на этом ускорительном источнике нейтронов в Куматори (Япония) проведены необходимые исследования для получения лицензии, и новый источник, пригодный для клиники, сделан недавно для клиники Южный Тохоку в японской префектуре Фукусима — в этом или в следующем году на нем начнут лечить пациентов.

Читать еще:  Читать вслух полезнее всего для запоминания

Лучшее качество пучка нейтронов реализуется в проекте Университета Цукубы: предлагается использовать ускоритель с меньшей энергией протонов, но с большим током. Проект, в котором к Университету Цукубы подключились компания «Мицубиси» и ведущие физические институты Японии KEK и JAERI, стартовал в 2011 году. К настоящему времени клиника БНЗТ в городе Токай близка к завершению и в следующем году войдет в строй.

Примерно 20 лет тому назад сотрудники Института ядерной физики СО РАН в Новосибирске предложили реализовать не промежуточное, а сразу «идеальное» решение — генерировать нейтроны в достаточном количестве с наименьшей возможной энергией, для чего использовать протонный пучок низкой энергии, но высокой интенсивности и литиевую мишень.

Для получения сильноточного пучка протонов низкой энергии был предложен новый тип ускорителя заряженных частиц, который стал называться ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией (VITA). Идеи, заложенные в основу конструкции ускорителя, оправдались, хотя и не сразу. Так, после того как 12 лет тому назад ускоритель был сделан, в нем был получен пучок с током, в 100 раз меньшим ожидаемого. В этом нет ничего удивительного, особенно для нового типа ускорителя. Удивительно другое, что после тщательного изучения процессов, происходящих в нем, и проведенной модернизации удалось увеличить ток протонов в эти самые 100 раз и первыми в мире сгенерировать пучок нейтронов, идеальный по качеству и достаточный по интенсивности.

Вторая идея «идеального» решения касалась выбора реакции генерации, при которой получаются нейтроны. Была выбрана реакция ускоренного протонного пучка с литием, которая является наилучшей для получения эпитепловых нейтронов. Именно ее следует использовать, несмотря на низкую температуру плавления, низкую теплопроводность и высокую химическую активность лития. И если 20 лет тому назад изготовление литиевой мишени казалось просто невозможным, о чем писали в уважаемых научных статьях, десять лет тому назад считалось, что ее можно сделать и использовать для терапии одного пациента, то сейчас мы знаем, как сделать практически «вечную» мишень, годную для терапии сотен пациентов.

Следует отметить, что все эти исследования проводились в инициативном порядке за счет средств более 20 грантов. Жаль, что, когда нам первыми удалось наконец решить эту сложную задачу, никто в России не рискнул вложить средства и построить клинику БНЗТ. Прорыв случился три года назад, когда с нашей разработкой познакомились в американской частной компании в солнечной Калифорнии и предложили совместно сделать установку для БНЗТ. И вот сейчас в бункере, соседнем с экспериментальной установкой, сотрудники института и американской компании собирают источник нейтронов, который после проверки уедет в Китай в одну из первых в мире клиник БНЗТ. Две клиники БНЗТ, в Хельсинки и в Токио, оснащаются источниками нейтронов с такими же параметрами, как наш, и также с литиевой мишенью, но с использованием других типов ускорителей, сделанных двумя другими командами исследователей, одной из США, другой из Японии. Так что нас ждет светлое будущее: в следующем году должны заработать все эти первые пять клиник БНЗТ.

Весной этого года Российский научный фонд поддержал заявку на модернизацию существующей экспериментальной установки, чтобы приспособить ее для проведения терапии к 2022 году. Целью не является сделать из экспериментальной установки в физическом институте Академии наук место для лечения больных — больных должны лечить в клинике, для которой институт может сделать такой источник, фактически прибор — сложный, уникальный, но прибор. Экспериментальная установка в институте должна остаться экспериментальной, чтобы на ней можно было проводить исследования для улучшения источника нейтронов, для тестирования новых препаратов адресной доставки бора, для отработки методики БНЗТ и для разработки средств дозиметрии. Помимо БНЗТ установка используется и будет использоваться для проведения исследований в других областях физики и техники. Так, она была уже использована для тестирования под потоком нейтронов специальной керамики, сделанной для международного термоядерного реактора ИТЭР в Кадараше (Франция). В следующем году, предполагается, на ней будут тестироваться оптические кабели для модернизации Большого адронного коллайдера в ЦЕРНе (Швейцария).

Работы по БНЗТ в России не ограничиваются только исследованиями ИЯФ СО РАН, а потому в конце октября в Новосибирске состоятся 1-я Всероссийская конференция и Школа молодых ученых по БНЗТ, на которой согласились прочитать лекции десяток ученых с мировыми именами. Важное событие произошло в конце июля — Международное сообщество нейтрон-захватной терапии приняло решение провести 11-ю Международную школу молодых исследователей в области БНЗТ в 2021 году в Новосибирске. Это решение, конечно, факт признания заслуг ИЯФ, и будем надеяться на то, что оно ускорит появление в России клиник для БНЗТ, необходимых для лечения больных самой современной, высокотехнологичной методикой.

Заместитель директора по научной работе ИЯФ СО РАН Александр Иванов, научный сотрудник ИЯФ СО РАН Сергей Таскаев

Будущее иммунотерапии глиобластомы

Химиотерапевтический препарат децитабин (decitabine) в комбинации с Т-клеточной иммунотерапией в будущем может стать новым стандартом лечения глиобластомы, одной из самых опасных опухолей мозга.

К такому выводу пришли американские исследователи после серии экспериментов на лабораторных мышах с раком мозга.

Глиобластома считается наиболее агрессивной первичной опухолью головного мозга, при которой все имеющиеся на данный момент опции лечения остаются недостаточно эффективными.

Возможно, открытие ученых из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе поможет изменить эту ситуацию.

На страницах профессионального журнала Neuro-Oncology доктор Роберт Принс (Robert Prins) и его коллега Линда Лю (Linda Liau) рассказали, что химиопрепарат децитабин в комбинации с генетически модифицированными иммунными клетками оказались чрезвычайно эффективными у подопытных животных и в культуре клеток глиобластомы человека.

Для своей работы исследователи экстрагировали и вырастили Т-лимфоциты, которые были перепрограммированы с помощью гена NY-ESO-1 (New York Esophageal Squamous Cell Carcinoma).

Для специалистов: действительно, данный ген не имеет отношения к глиобластоме, но это мы объясним далее. Затем, как и полагается, генетически измененные Т-клетки вводились в организм больных раком мышей, что вызывало мощную иммунную реакцию против раковых клеток.

Доктор Принс, профессор нейрохирургии, молекулярной и клинической фармакологии, пишет: «Благодаря нашему маркеру Т-лимфоциты целенаправленно искали и атаковали клетки глиобластомы. Они способны проникать через гематоэнцефалический барьер и настигать даже те клетки опухоли, которые мигрируют из опухолевой массы. Все это очень важно в лечении таких агрессивных опухолей, как глиобластома. Если хирургическим путем мы можем удалить основную опухолевую массу, то совершенно невозможно найти и вырезать мигрировавшие клетки, которые в будущем дадут рецидив рака».

Читать еще:  Ученые вырастили волосы в чашке Петри

Как пояснили ученые, клетки глиобластомы человека не содержат ген NY-ESO-1 – это ген другого типа рака (плоскоклеточного рака пищевода). И теперь становится понятно, зачем ученые давали мышам децитабин.

Этот препарат заставляет клетки глиобластомы выделять вещество-мишень для NY-ESO-1, по следам которого словно по запаху генетически модифицированные Т-лимфоциты устремляются к опухоли и нападают на нее.

«Клетки рака мозга очень ловкие, они отлично уклоняются от иммунной системы хозяина, потому что не несут на себе белков-мишеней, которые наши иммунные клетки могли бы распознать. Благодаря приему децитабина эти клетки начинают продуцировать такие вещества и становятся лакомым кусочком для Т-киллеров. После этого достаточно ввести в организм побольше таких клеток-убийц, и они найдут очаги опухоли, где бы они ни скрывались», — говорит доктор Лю.

Новый метод лечения оказался эффективным более чем в 50% случаев глиобластомы на ранней стадии.

В будущем ученые планируют усовершенствовать свой метод и провести эксперименты на других моделях рака мозга.

Если результаты окажутся удовлетворительными, то можно будет говорить о клинических испытаниях па добровольцах.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Теломеры и новые мишени протоонкогенной терапии

09 февраля 2015

Теломеры и новые мишени протоонкогенной терапии

  • 717
  • 0,6
  • 1
Автор
Редактор

Теломеры — это не просто концы молекулы ДНК, а важный регуляторный элемент. Механизмы их удлинения представляют большой интерес для науки и медицины. Данная статья посвящена открытию новых деталей регуляции длины теломер в раковых клетках, а также потенциальному терапевтическому агенту против остеосаркомы и глиобластомы.

Генетический материал эукариот представлен молекулами ДНК, которые уложены определенным образом, взаимодействуя с белками и образуя хромосомы. Особенно плотно ДНК упакована во время деления клетки. В хромосомах можно выделить определенные структуры, в частности, на их концах имеются теломеры, состоящие из тандемных нуклеотидных повторов (рис. 1). У человека последовательность 5’—TTAGGG—3’ повторяется 1000–2000 раз, а на 3’-конце теломеры находится длинный однонитевой участок ДНК, образующий петлю. Комплекс из шести белков, связанных с теломерами, — шелтерѝн — образует защитный «колпачок», предохраняющий хромосомы от действия нуклеаз и слипания [1].

Рисунок 1. Локализация и нуклеотидная последовательность теломер. Концевые фрагменты хромосом содержат длинные нуклеотидные повторы (приведенная последовательность характерна для Tetrahymena). Эти зоны называются теломерами (показаны оранжевым) и играют важную регуляторную роль в жизни клетки. Иллюстрация с сайта www.nature.com.

Механизм удвоения генетического материала устроен так, что теломерные повторы не могут воспроизводиться полностью. Поэтому после каждого деления клетки концы хромосом укорачиваются. Когда они становятся слишком маленькими, то появляется угроза повреждения экспрессируемых участков генома: «обглоданные», уже не защищенные шелтерином, концы хромосом активируют репарацию ДНК, что приводит к различным мутациям вплоть до хромосомных аберраций. Во избежание таких нарушений «постаревшая» клетка перестает делиться. Получается, репликативное старение просто необходимо, ведь слишком большое число делений порождает множество мутаций и ведет к онкогенезу [2].

Однако описанный алгоритм в природе не универсален: длина теломерной ДНК у разных организмов (а иногда и у одного и того же) может со временем как уменьшаться, так и расти [3]. Например, раковые клетки способны делиться бесконечно. В них работают специальные механизмы для восстановления концов хромосом. Удлиняться теломеры могут двумя способами. Во-первых, с помощью специального фермента — теломеразы, который достраивает концевые повторы ДНК [4]. В нормальных клетках взрослого организма этот фермент не работает, но при патологии может активироваться. Во-вторых, существует путь удлинения концов хромосом с помощью гомологичной рекомбинации [5, 6, 7]. Его также называют альтернативным путем удлинения теломер — ALT (alternative lengthening of telomeres). Интересно, что такой механизм является основным в ряде опухолей, например, в остеосаркоме и глиобластоме [8]. Получается, что такие опухоли попадают в зависимость от рекомбинации, а это уже можно использовать в терапевтических целях.

Почему гомологичная рекомбинация концов ДНК становится возможной?

Молекула ДНК представляет собой двойную спираль. Когда создается копия генома для дальнейшего деления клетки, то двойная спираль частично расплетается и появляются участки одноцепочечной ДНК. Такие участки покрываются специальным белком — репликационным белком А [9], за счет чего приобретают способность к гомологичной рекомбинации. Обычно этот белок связан с теломерами временно [10, 11]. А именно — в момент синтеза дочерней цепи ДНК. Однако при патологии репликационный белок А не уходит с теломерных участков, способствуя развитию «назапланированных» рекомбинационных событий [12].

Роль некодирующей РНК в удлинении теломер

Известно, что при реализации генетической информации с ДНК считывается РНК, а с РНК — белок. Но так происходит не всегда. Наравне с молекулами РНК, кодирующими белок, синтезируются некодирующие РНК, которые выполняют разнообразные важные функции в клетке. Вот и в гомологичной рекомбинации концов хромосом без них не обошлось. Оказалось, что репликационный белок А поддерживает особая некодирующая РНК (TERRA — telomere repeat-containing RNA) [10, 13, 14, 15]. Именно ее регуляция и нарушается в раковых клетках. Обнаружили, что эту некодирующую РНК должен убирать с теломер белок ATRX — АТФ-зависимая хеликаза, ремоделирующая хроматин. Выстроилась такая последовательность событий: когда ATRX перестает правильно работать, некодирующая РНК продолжает удерживать репликационный белок А на ДНК дольше, чем необходимо, и концы ДНК становятся готовыми к удлинению [12].

Важно заметить, что просто описанной подготовки теломер недостаточно для их удлинения путем гомологичной рекомбинации. Видимо, это только один из ключевых моментов.

Прикладное значение

Изучать механизмы восстановления теломер интересно не только с точки зрения фундаментальной науки. Ученые разрабатывают подходы к применению таких знаний в терапии злокачественных опухолей. Проверка предположения, что ингибирование ключевых белков, ответственных за рекомбинацию, может специфично убивать раковые клетки, дала положительный результат (рис. 2).

Рисунок 2. Действие ингибитора VE-821 на клеточные линии HeLa и U2OS. Изменения фиксировались через определенные промежутки времени. Желтые и белые стрелки указывают на клетки, которые переходят в следующую фазу клеточного цикла и начинают делиться. Клетки HeLa (верхняя панель) не чувствительны к действию ингибитора, т.к. для удлинения теломер используют теломеразу, а не гомологичную рекомбинацию. Клетки остеосаркомы под действием ингибитора перестают делиться и разрушаются. Рисунок из [12], адаптирован.

Было выявлено разрушительное действие на клетки опухолей ингибитора протеинкиназы ATR, которую репликационный белок А привлекает для осуществления рекомбинации. Ингибитор VE-821 избирательно воздействовал на клетки, способные удлинять теломеры с помощью гомологичной рекомбинации. Он вызывал фрагментацию их хромосом и способствовал клеточной гибели. Интересно, что ингибитор считают безопасным для нормальных тканей. Проверка воздействия VE-821 на клетки эпителия выявила лишь замедление их деления, но не гибель. Ингибитор оказался бесполезным для предотвращения роста опухолей, в которых концы ДНК удлиняются с помощью теломеразы. Однако VE-821 эффективно блокирует деление клеток, полученных из остеосаркомы и детской глиобластомы, что авторы исследования [12] и предлагают использовать в терапевтических целях.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:
Adblock
detector