0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Болезнь Паркинсона начинается в кишечнике

Болезнь Паркинсона: из кишечника в мозг

Исследователи из Института клеточной инженерии Университета Джонса Хопкинса опубликовали вчера в журнале Neuron, одном из топовых изданий в области нейробиологии, статью, в которой они экспериментально показали: болезнь Паркинсона может зарождаться в кишечнике и затем по блуждающему нерву постепенно проникать в мозг. Более того, природа идиопатической болезни Паркинсона (то есть болезни с непонятным генезом) оказывается близкой к прионным болезням.

Графический абстракт работы: введение в мышцы двенадцатиперстной кишки фибрилл альфа-синуклеина мышам приводило в итоге к симптомам болезни Паркинсона. Пересечение блуждающего нерва или отсутствие альфа-синуклеина в нейронах самих мышей не дает распространиться болезни. Kim et al, Neuron.2019

Итак, что нам известно? В своей работе авторы проверяли гипотезу, которую высказал в 2003 и 2004 годах Хейко Браак, который, изучая патологию болезни Паркинсона, обнаружил на ранних стадиях тельца Леви, в которых концентрируются альфа-синуклеиновые фибриллы в обонятельной луковице, а также в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва (DMV) продолговатого мозга. Посему Браак предложил гипотезу о том, что болезнь Паркинсона начинается в кишечнике, а затем «перебирается» по блуждающему нерву в мозг, где и разрушает дофаминергические нейроны черной субстанции.

Кроме того, было известно, что фибриллы альфа-синуклеина, состоящие из неправильно свернутых молекул, могут «заражать» здоровые белки и передаваться от клетки к клетке наподобие прионных заболеваний (раз, два, три, четыре). Ну и работы 2009 и 2012 года показали, что рекомбинантно синтезированный альфа-синуклеин способен «собираться» в фибриллы (PFF), которые распространяются как в культурах нейронов, так и в живом мозге.

Наконец, «неправильный» альфа-синуклеин можно обнаружить по фосфорилированному серину (специфическому биохимическому показателю) в 129-м аминокислотном остатке.

Итак, что же сделали наши герои? Они взяли мышей и ввели им PFF в мышцы, обволакивающие двенадцатиперстную кишку. Эти мышцы обильно иннервируют ответвления блуждающего нерва. И за ними начали следить.

Через месяц фосфорилированный серин обнаружился в альфа-синуклеине в продолговатом мозге. Через три – в среднем мозге и миндалевидном теле, через семь – в переднем мозге и гиппокампе. Параллельно начались симптомы болезни Паркинсона.

Чтобы убедиться, что распространение происходило именно через вагус (так еще называется блуждающий нерв), другую порцию несчастных экспериментальных животных подвергли вагэктомии – пересечению блуждающего нерва. Мозг прекратил «общаться» с кишечником, у мышей наблюдались проблемы с аппетитом – но зато распространения белка-убийцы не происходило. Для верности исследователи взяли мышей, нокаутных по белку альфа-синуклеину (Snca −/− ). Распространения патологической формы тоже зарегистрировать не удалось, и это показывает, что молекулы по нерву не путешествуют, а лишь «заражают» здоровые белки, распространяясь по прионно-подобному механизму.

Новая работа – это очень сильный аргумент для «прионно-кишечной» теории генеза болезни Паркинсона. Она открывает как новые горизонты для диагностики заболевания, так и, возможно, пути лечения. Правда, остается одно «но» – подтвердить все это на людях.

Текст: Алексей Паевский

Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease by Sangjune Kim,Seung-Hwan Kwon,Tae-In Kam,Valina L. Dawson, Ted M. Dawson, Han Seok Ko in Neuron. Published June 26, 2019

Ученые выявили связь болезни Паркинсона с кишечником

Теория о том, что болезнь Паркинсона может начаться в кишечнике, получила дальнейшую поддержку в недавнем исследовании на мышах. Ученые выявили токсичный белок образующийся в кишечнике и отследили каждый шаг на его пути к мозгу через блуждающий нерв.

Читать еще:  Танцы защищают от старения мозга и деменции

Исследователи из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, провели новое исследование модели болезни Паркинсона.

Новая модель повторяет ряд ранних и поздних признаков и симптомов болезни, в том числе те, которые не связаны с движением.

Команда заметила, что они могут вызвать у мышей развитие болезни Паркинсона, вводя им в кишечник, предварительно сформированные фибриллы* альфа-синуклеина, белка, который формирует токсические сгустки в мозгу людей с болезнью Паркинсона.

*Фибриллы — нитевидные структуры цитоплазмы, выполняющие в клетке и тканях двигательную или скелетную функции.

Поскольку данная модель подразумевает зарождение в кишечнике, ее можно использовать для изучения полного спектра и временного цикла патогенеза болезни Паркинсона. Такая модель может позволить исследователям опробовать способы остановить болезнь Паркинсона на разных стадиях, от появления симптомов не доводя до полного распространения заболевания.

Паркинсонизм — это болезнь, которая постепенно разрушает ткани мозга. Она поражает клетки мозга, которые участвуют в синтезе дофамина, который, в свою очередь, задействован в двигательной функции и контроле движения.

Отличительной чертой болезни Паркинсона является скопление плохо свернутых версий белка альфа-синуклеина в пораженных областях мозга. Патологи наблюдали эти скопления в посмертных исследованиях мозга людей с болезнью Паркинсона.

Основные двигательные симптомы болезни Паркинсона включают медленное движение, скованность, ригидность, тремор и проблемы с равновесием. Также могут возникнуть проблемы с глотанием и речью.

Симптомы, не связанные с двигательной функцией, могут также возникать при болезни Паркинсона. Эти немоторные симптомы включают боль, усталость, расстройства настроения, повышенное потоотделение, потерю обоняния, проблемы с планированием и вниманием, запоры и нарушения сна.

Пока еще нет лекарства от болезни Паркинсона, и способы лечения, которые существуют, ограничены способностью замедлять развитие болезни и ослаблять более выраженные симптомы.

Ученые давно признали, что некоторые моторные симптомы, которые влияют на обоняние и кишечник, могут появиться до моторной стадии болезни Паркинсона.

Кроме того, они также установили, что кишечник и мозг находятся в постоянной связи друг с другом, главным образом через блуждающий нерв.

Теория блуждающего нерва в развитиии Паркинсона

В 2003 году немецкий исследователь мозга Хейко Браак предположил, что токсический путь альфа-синуклеина начинается в кишечнике и распространяется через блуждающий нерв к мозгу, где он наносит ущерб клеткам.

С тех пор в ряде исследований были найдены доказательства, подтверждающие теорию Браака, но до последней работы не было убедительных доказательств модели на животных.

В новом исследовании Доусон и его коллеги разработали систему анализа, чтобы продемонстрировать теорию Браака.

Мышцы кишечника богаты связями с блуждающим нервом. Команда ввела предварительно сформированные фибриллы альфа-синуклеина в места в мышцах кишечника мышей, которые богаты связями с блуждающми нервом.

Исследователи отмечают, что успех эксперимента зависел не только от правильного выбора места инъекции, но и от правильного размера и количества фибрилл.

«Когда начальные эксперименты начали работать, мы были совершенно поражены», — говорит Доусон, добавляя, что «сейчас это довольно обычное дело для нашей исследовательской группы».

Поэтапное отслеживание альфа-синуклеина

Команда заметила, что токсичному белку потребовалось около 1 месяца, чтобы распространиться от места инъекции до начала ствола мозга.

Читать еще:  Ученые делают новые пробиотики с помощью редактирования генома

Еще через 2 месяца токсичный белок проник не только в ту часть мозга, которая поражает болезнь Паркинсона, но и в другие области, такие как миндалина, гипоталамус и префронтальная кора.

В течение 7 месяцев после инъекций вызывающих болезнь, альфа-синуклеин распространился еще болше и проник в гиппокамп, полосатое тело и обонятельную луковицу. Команда увидела, как за эти месяцы произошла значительная потеря дофаминовых клеток.

После инъекций в кишечник предварительно сформированных альфа-синуклеиновых фибрилл у мышей также развились классические моторные симптомы болезни Паркинсона. У них также развились немоторные симптомы, включая депрессию, потерю обоняния и проблемы с памятью и обучением.

Исследователи также провели ту же процедуру на мышах с оторванными блуждающими нервными волокнами. Ни у одной из этих мышей не было признаков и симптомов болезни Паркинсона, которые проявляются у тех, у кого есть интактные блуждающие нервы.

Поддержка теории Браака

Исследователи пришли к выводу, что полученные данные подтверждают гипотезу Браака о развитии болезни Паркинсона.

Хотя результаты исследований на мышах не обязательно означают, что то же самое относится и к людям, команда указывает на доказательства, которые предполагают, что в этом случае они не исключены.

Исследования на людях лечения язвы, при котором хирурги удаляют часть блуждающего нерва, предполагают, что это может снизить риск развития болезни Паркинсона.

На первый план выдвигаются три значения исследования. Во-первых, это стимулирует будущие исследования, изучающие связь кишечника с мозгом.

Второе значение исследования, заключается в том, что оно может привести к дальнейшим исследованиям таких факторов, как инфекции и конкретные молекулы, которые могут вызвать распространение токсичных форм альфа-синуклеина.

И третий вывод заключается в том, что новый способ лечения болезни Паркинсона может заключаться в предотвращении распространения патологических или вызывающих болезнь форм альфа-синуклеина из кишечника в мозг.

Пациенты с патологическим альфа-синуклеином в желудочно-кишечном тракте были бы идеальными кандидатами для будущих нейропротективных исследований

Ставьте лайки и подписывайтесь на канал!

Болезнь Паркинсона начинается в кишечнике

Болезнь Паркинсона начинается в кишечнике

Во всем мире число пациентов с болезнью Паркинсона (БП) более чем удвоилось за период с 1990 по 2016 год — с 2,5 миллионов до 6,1 миллиона. Самые умеренные прогнозы говорят о том, что в течение следующих 30 лет болезнь поразит более 12 миллионов человек.

Около 10 % случаев БП обусловлены мутациями в генах, кодирующих белки, таких как PINK1 и Parkin, которые связаны с митохондриями (органеллами, вырабатывающими энергию). У пациентов с такими мутациями БП развивается в гораздо более раннем возрасте. Однако на мышиных моделях те же мутации не вызывают симптомов заболевания. Почему?

Ученые из Исследовательского центра больницы Монреаля пришли к выводу, что дело отнюдь не в разнице организмов человека и мыши. Просто лабораторные грызуны содержатся в довольно стерильных условиях в отличие от нас с вами. Но микробиологи уже уверены: именно связь с инфекционными микроорганизмами во многих случаях стимулирует иммунный ответ, связанный с началом заболевания.

Болезнь Паркинсона вызывается прогрессирующей гибелью особых нейронов в мозге, называемых дофаминергическими нейронами. Этот процесс вызывает типичные моторные симптомы, наблюдаемые у пациентов с БП, включая тремор и ригидность. Но что провоцирует гибель дофаминергических нейронов, пока точно неизвестно.

Большинство современных моделей БП основано на убеждении, что нейроны умирают из-за накопления в них токсических элементов. Однако эта теория не в состоянии объяснить тот факт, что патологические изменения начинаются за несколько лет до какой-либо заметной потери нервных клеток.

Читать еще:  Генетика волшебства: откуда взялись способности Гарри Поттера?

Зато теперь убедительное объяснение найдено, вот только прежнюю гипотезу оно не подтверждает.

Исследователи из Монреаля показали, что для мышей, у которых отсутствует ген, связанный с БП, заражения бактериями, вызывающими легкие кишечные симптомы в молодом возрасте, было достаточно, чтобы вызвать симптомы, подобные БП, в более позднем возрасте. Как видим — никакого токсического поражения нейронов, просто бактериальное воспаление кишечника. Но откуда все-таки взялись симптомы болезни Паркинсона у старых мышей?

Иммунологи отметили, что у некоторых мышей иммунная система правильно реагировала на кишечную инфекцию; однако у тех животных, у которых отсутствовал ген PINK1, связанный с болезнью Паркинсона, иммунная система со временем вызвала аутоиммунный процесс, который заставил Т-лимфоциты атаковать здоровые нейроны.

Выводы свидетельствуют о том, что вместо смерти от накопления токсинов, дофаминергические нейроны погибают от руки наших собственных иммунных клеток

Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что некоторые формы БП являются аутоиммунным заболеванием, которое может начаться в кишечнике за несколько лет до того, как пациенты заметят моторные симптомы. Пока главный вывод, который можно извлечь из этого — то, что понимание данного обстоятельства дает людям время для профилактического лечения. А более практические выводы пока впереди.

Доказана возможность «кишечного» зарождения болезни Паркинсона

Изменения активности мозга у страдающего болезнью Паркинсона

David Vaillancourt/ University of Florida

Исследователи из Института клеточной инженерии Университета Джонса Хопкинса экспериментально показали: болезнь Паркинсона может зарождаться в кишечнике и затем по блуждающему нерву постепенно проникать в мозг. Более того, природа идиопатической болезни Паркинсона (то есть болезни с непонятным генезом) оказывается близкой к прионным болезням. Работу исследователи опубликовали в журнале Neuron.

В 2003 и 2004 годах Хейко Браак изучал заболевание Паркинсона и обнаружил на ранних стадиях тельца Леви — патологические агрегаты белков в клетках-нейронах. В тельцах концентрировались белки альфа-синуклеины. Сами нездоровые нейроны располагались в обонятельной луковице и в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва (DMV) продолговатого мозга. Исследователь выдвинул гипотезу о том, что болезнь Паркинсона начинается в кишечнике, а затем «перебирается» по блуждающему нерву в мозг.

Было известно, что фибриллы альфа-синуклеина могут «заражать» здоровые белки и передаваться от клетки к клетке наподобие прионных заболеваний. Предыдущие работы показали, что рекомбинантно синтезированный альфа-синуклеин способен «собираться» в фибриллы (PFF), которые распространяются как в культурах нейронов, так и в живом мозге.

Чтобы проверить гипотезу Браака, ученые вводили мышам PFF в мышцы, обволакивающие двенадцатиперстную кишку — ответвления блуждающего нерва обильно иннервируют эти мышцы. Через месяц фосфорилированный серин обнаружился в альфа-синуклеине в продолговатом мозге. Через три — в среднем мозге и миндалевидном теле, через семь – в переднем мозге и гиппокампе. Параллельно наблюдали симптомы болезни Паркинсона.

Чтобы убедиться, что распространение происходило именно через блуждающий нерв, группу мышей подвергли вагэктомии — пересечению блуждающего нерва. У мышей наблюдали проблемы с аппетитом, зато распространения фосфорилированного альфа-синуклеина не происходило. Вторую контрольную группу животных исследователи лишили возможности синтезировать альфа-синуклеин — подвергли нокауту по гену белка (Snca−/−). Распространения патологической формы не происходило.

Новая работа представляет собой аргумент в пользу «прионно-кишечной» теории развития болезни Паркинсона, который открывает воззможные пути диагностики и лечения патологии.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:
Adblock
detector