0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Самый опасный белок: что нужно знать о прионах прямо сейчас

Самый опасный белок: что нужно знать о прионах прямо сейчас

О прионных болезнях вы скорее всего никогда не слышали, а в России о них в основном знают лишь врачи и родственники редких заболевших.

При этом эти болезни входят в список самых опасных заболеваний в мире, они заразны и практически всегда смертельны. Они не передаются воздушно-капельным путем, но вы можете заразиться, съев мясо с кровью или блюдо из коровьих мозгов.

Что такое прионы? Это не вирусы, не бактерии, не грибковые возбудители. На самом деле даже ученые еще в точности не знают, что это такое. По одной из теорий это аномальные белки, в которых нет нуклеиновых кислот, по другой версии это может быть все-таки вирус, только странный — «медленный».

Прионы накапливаются в тканях пораженной части тела (в основном мозга), питаясь материалом здоровых клеток, и в конце концов разрушают эту ткань, вызывая заболевания под названием трансмиссивная губчатая энцефалопатия. Уничтожить прионы крайне сложно, они невероятно устойчивые. Прионными болезнями страдают как животные, так и люди.

Ткань лобной доли головного мозга больного болезнью Крейтцфельдта — Якоба

Ученые не знают, из-за чего они возникают

Прионы могут находиться во многих частях тела животных, но в основном в глазах, головном или спинном мозге. Сами по себе они не опасны и у них даже есть какая-то важная функция в организме. Однако в какой-то момент эти белки по непонятной причине изменяют свою структуру — переходят в прионное состояние и теперь они способны изменять структуру и других белков.

Когда человек поглощает мясо зараженной коровы, у него развивается так называемая Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), она же коровье бешенство. Смерть после такого наступает практически в 100% случаях. О коровьем бешенстве врачи знают с конца 1980-х годов, но до сих пор не было изобретено лекарства от этой болезни и ученые так и не узнали, каким образом эта болезнь возникает у коров.

Невозможно вылечить

За все время, что врачам известно о прионных болезнях, от них погибло по разным данным до нескольких сотен человек. Статистика тут сложная, потому что не всегда врачи указывают именно такой диагноз, кроме того при подозрительных случаях вскрытие тела может вообще не проводиться, ведь при контакте с зараженными тканями трупа может заболеть и сам патологоанатом (такие случаи фиксировались).

Большинство заболевших умирают в течении года от момента появления первых симптомов и все это время их как правило пытаются лечить разными способами, но пока надежного способа так и не появилось. Обычные методы дезинфекции, уничтожающие вирусы и бактерии, на прионах не работают. Сообщалось, что они могут выживать даже при температуре в 121 градус по Цельсию.

Из прионов выйдет крайне эффективное биологическое оружие

Биологическое оружие время от времени и сейчас используется в конфликтах по всему миру и по слухам активно разрабатывается в лабораториях множества развитых стран.

Как правило на эту роль рассматривают различные вирусы или бактерии, однако с развитием медицины человечество научилось более-менее бороться с подобным и ни одна из эпидемий, даже включая новый китайский коронавирус, уже не достигнет масштаба испанки начала ХХ века.

А вот с прионами медицина пока еще справляться не научилась и если какому-нибудь злому гению придет на ум создать прионовую «бомбу», то с ней не справятся ни карантины, ни антибиотики. Особенно если и метод распространения у нее сделают воздушно-капельным.

Совершенно новая категория болезней

Когда прионы впервые были обнаружены, казалось. что в их существовании вообще нет никакого смысла. Лишь много лет спустя была найдена связь между ними и редкими смертельными заболеваниями, но мы до сих пор не знаем, к какому типу болезней их отнести.

Прионные заболевания не относятся к любой известной медицинской категории, они возникают лишь из-за избытка «испорченных» белков и вызывают редкие дегенеративные условия. Есть теория, что такие сложные, загадочные и не поддающиеся лечению болезни мозга как болезнь Альцгеймера или Паркинсона также связаны с деятельностью прионов в мозговой ткани.

Искусственно созданные?

Некоторые ученые прямо называют прионы «самыми странными жизненными молекулами», потому что они не имеют никакого генетического материала, что в свою очередь является поводом для создания конспирологических теорий о том, что прионы были созданы кем-то искусственно. Пришельцами, иллюминатами или тайными властными структурами.

Несмотря на кажущуюся абсурдность таких предположений, в них можно найти и зерно истины. Как упоминалось выше, прионы почему-то удивительным образом удобны для создания биологического оружия.

Также есть версия, что прионы атакуют именно мозговую ткань потому что их цель лишить людей разума и создать из них что-то вроде подконтрольных зомби. Подконтрольных чему, правда не ясно, да и кому нужны зомби, которые помирают через несколько месяцев или год.

Прионные болезни раньше распространялись через каннибализм

Загадочная болезнь куру, которой страдали исключительно жители Папуа-Новая Гвинея, тоже оказалась связанной с прионами. Но в этом случае заражение происходило не из-за коровьих мозгов, а человечьих — на Папуа-Новая Гвинея сотни лет (если не тысячи) был широко распространен каннибализм.

Сейчас каннибализм тут исчез и болезнью куру уже никто не страдает, но еще 60 лет назад члены папуасского племени форе, особенно женщины и дети, массово заболевали и помирали от куру.

Болезнь начиналась с проблемами при ходьбе и координации, потом человек начинал дрожать, дергать головой, у него возникала и застывала на лице искаженная улыбка. Голова болела, тело содрогалось от судорог, человек уже не мог самостоятельно питаться и нередко заболевшие умирали от истощения, а не от самой болезни.

Прионы: Что мы знаем о белках, которые убивают

Текст: Марина Левичева

Белок — главный строительный материал организма и неизменная составляющая здорового рациона. Хотя белки всегда волновали исследователей, сегодня внимание последних переключилось на особый вид — прионы. В интернете как их только не называют: «идеальные убийцы», «ключ к бессмертию» и даже «молекулы-зомби». Научное сообщество ломает голову над тем, как использовать белки, способные стремительно и неотвратимо разрушить мозг, на благо человечества. Мы решили разобраться, что такое прионы, и спросили экспертов, чем белки-убийцы потенциально могут быть полезны для человека.

Читать еще:  Есть вопрос: почему люди одержимы знаменитостями

Почему о них заговорили

Прионы стали изучать, потому что именно они — причина редких, но очень опасных болезней человека и животных. В их числе так называемое коровье бешенство, почесуха овец и, например, летальная семейная бессонница, при которой человек практически перестаёт спать, а в течение 12–18 месяцев умирает на фоне прогрессирующей деменции. Другой пример прионного заболевания — болезнь Крейтцфельдта — Якоба, приводящая к смерти в течение полугода или года после появления первых симптомов; болезнь поражает головной мозг, поэтому развиваются нарушения памяти и внимания, а затем расстройство координации и судороги. Последняя входит в список самых опасных заболеваний в мире, потому что врачи просто-напросто не знают, что с ней делать. А началось всё с загадочной болезни куру в Папуа — Новой Гвинее, которой, казалось, не было никакого разумного объяснения.

Как их обнаружили

История об открытии прионов тянет на приключенческий фильм с элементами фантастики: казалось бы, что может быть здоровее жизни на прекрасном острове среди океана, например в Новой Гвинее? Но на живший там народ форе однажды обрушилась болезнь неизвестной природы, которая проявлялась очень сильной тряской, мешающей человеку сначала ходить, затем — стоять и сидеть. В конце концов всё, на что оказывался способен больной, — это лежать и дрожать. Следом наступал паралич, а после — смерть. За необычные клинические проявления местные назвали болезнь куру (в переводе «дрожь»). Для изучения инфекционных заболеваний, в том числе загадочной куру, в Новую Гвинею отправился детский врач и вирусолог Карлтон Гайдушек. У него всё получилось: в 1976 году Гайдушек получил Нобелевскую премию «за открытия, касающиеся новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний», разделив её с Барухом Бламбергом, открывшим вирус гепатита В.

Впрочем, Гайдушек не открыл собственно прионы — он лишь предположил, что вирус вызывает «патогенная частица», которая не видна под микроскопом. Для этого учёному пришлось провести на острове продолжительное время, вскрыть пару сотен умерших представителей форе и даже отсылать их органы (особенно Гайдушека интересовал мозг, который у больных приобретал губчатую структуру) своим коллегам из разных стран. Причиной эпидемии среди народа форе стал ритуальный каннибализм: его практиковали даже после официального запрета властей. Мотивы прозаичны: форе полагали, что вместе с поеданием плоти умершего человека к ним перейдут его ум, способности или таланты.

Что это вообще такое

Поначалу учёные думали, что нашли новый вирус или вирусную частицу. Прионы действительно схожи с вирусами тем, что не имеют клеточной структуры — то есть не состоят из клеток, в отличие от бактерий. При этом вирус представляет собой нуклеиновую кислоту, то есть ДНК или РНК, в белковой оболочке. Но когда на прионы воздействовали средствами, уничтожающими эти кислоты, опасные инфекционные качества сохранялись. Постепенно был сделан вывод, что прион — это просто белок, только с необычной структурой. Все белковые молекулы имеют определённую трёхмерную конфигурацию — если сильно упростить, это то, как цепочка аминокислот уложена в пространстве. Так вот, у прионов эта структура аномальная; удивительно, но при «обычном» химическом составе именно эта аномалия конфигурации делает прион смертельно опасным.

Как из нормального белка получается аномальный

Название белкам, работающим против человека, дал американский врач Стенли Прузинер. Объединив слова protein (белок) и infection (инфекция), он получил «прионы», обозначил их как новейший тип биологических возбудителей инфекции и впервые описал принцип их действия. В 1997 году и он получил Нобелевскую премию за проделанную работу. Прузинер обнаружил и белок, порождающий прионы — его назвали прионным белком, PrP. Самое интересное, что кодирующий PrP ген содержится в двадцатой хромосоме человека — то есть он имеется в ДНК любого из нас. Но шанс его преобразования в прион минимален, и большинство людей спокойно живут без риска прионных заболеваний. Тем не менее всего одна ошибка в синтезе белка может привести к преобразованию нормального PrPC в аномальный PrPSc.

Как объясняет Валерий Ильинский, генетик и генеральный директор Genotek, прионы — это обычные белки, которые приобрели необычную структуру. Это позволяет им менять структуру аналогичных белков, также превращая их в прионы, то есть происходит процесс, подобный заражению. Для начала заболевания необходимо проявление первого повреждённого белка — это может произойти либо в результате спонтанной ошибки при его синтезе, либо после попадания приона извне, от другого человека или животного. А дальше запускается цепная реакция.

Рустам Зиганшин, кандидат химических наук, отмечает, что причина и механизм преобразования «нормальной» формы прионного белка в опасную сегодня очень слабо изучена. В экспериментах in vitro (в пробирке) для такого преобразования требуются различные дополнительные факторы. В то же время в экспериментах на животных прионные болезни развивались, когда «нормальный» прионный белок вводили мышам, вообще лишённым программирующего его гена. Непонятно, что заставляло его становиться «агрессивным» в этом случае.

Вечная молодость или неизбежная смерть

Сейчас заговорили и о том, что с прионным механизмом могут быть связаны, например, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. Если это так, то можно ожидать появления новых методов лечения или профилактики этих серьёзных заболеваний. Интересно, что на прионы по механизму действия похожи и дрожжевые белки — вполне возможно, что дрожжи помогут в изучении этих странных молекул. Возникают и разговоры о том, что именно прионы помогут найти лекарство от разных злокачественных опухолей или ВИЧ-инфекции, да и вообще станут «философским камнем», который приведёт человечество к вечной жизни или вечной молодости. Впрочем, пока эти высказывания необоснованны.

Рустам Зиганшин поясняет, что, как и любые исследования в области биологии, изучение прионных белков расширяет границы наших знаний о живом. С практической точки зрения результаты могут помочь разобраться с тем, как развивается ряд опасных, пока ещё неизлечимых, заболеваний. Возможно, мы получим и инструмент для борьбы с ними. Если понять, как из нормального белка получается аномальный, и научиться контролировать этот процесс, то, может быть, мы сумеем запускать его и в обратную сторону — то есть превращать патологические белки в здоровые, а с ними и возвращать здоровье тканям и органам.

Самый опасный белок: что нужно знать о прионах прямо сейчас

По запросу «прионы» поисковик выдает около 300 000 страниц с заголовками, в которых они предстают как «идеальные убийцы», «ключ к бессмертию» или «самые загадочные молекулы». Что такое прионы на самом деле и почему о них все говорят? Разбираться будем прямо сейчас.

Прионы (от англ. protein — «белок» и infection — «инфекция») — это белки с аномальной третичной структурой, признанные инфекционными агентами. Открыл их американский педиатр и вирусолог Карлтон Гайдушек (Carleton Gajdusek), когда в 1950-х годах взялся за изучение природы загадочной болезни «куру» (в переводе: «дрожь»), поразившей народ форе в Новой Гвинее.

Читать еще:  Плакать полезнее в компании — и вот почему

Несмотря на то, что «прионами» белки назвали много позже, в 1982 году, Гайдушек выяснил, что заболевание с крайне странной симптоматикой — человека внезапно начинало трясти, причем с каждым днем все сильнее, пока не наступал паралич и смерть — вызвано «латентным вирусом», некой патогенной частицей, непосредственно связанной с каннибализмом. Дело в том, что форе практиковали ритуальное поедание соплеменников, а происходило это прямо на поминках, поскольку они искренне полагали, что с каждым кусочком чужого мозга к тебе переходит часть его ума.

Но Карлтон Гайдушек не просто догадался, в чем проблема форе. Он также предположил, что возбудителем скрейпи (почесухи) овец и «коровьего бешенства» (губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота) является все та же частица измененной формы. А потому вполне заслуженно получил в 1976 году Нобелевскую премию «за открытия, касающиеся новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний», разделив награду с Барухом Бламбергом (Baruch Blumberg), тогда же открывшим вирус гепатита В.

Итак, если упрощать, то прионы — это варианты полезных белков, производство которых «запрограммировано» у нас в хромосоме 20, превратившиеся в патогенные молекулы в результате изменения формы белка при том же химическом составе.

Более подробно о прионах Scientific American рассказали ученые, а мы резюмируем для вас самое интересное из их комментариев.

Сьюзан Линдквист (Susan Lindquist), ведущий исследователь Медицинского института Ховарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute):

«Прион» — это термин, использующийся для описания таинственного инфекционного агента, ответственного за несколько нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD) у людей.

Прорыв в изучении молекулы произошел тогда, когда исследователи обнаружили, что агент состоит в основном из белка, обнаруженного в мембранах нормальных клеток, но в этом случае белок имеет измененную форму. Некоторые ученые предположили, что искаженный белок может связываться с другими белками того же типа, побуждая их также изменять свою конформацию, и производя цепную реакцию, которая усиливает болезнь и генерирует новый инфекционный материал.

С тех пор ген этого белка успешно клонировали, чтобы вести масштабные лабораторные исследования. В последнее время их количество увеличилось по нескольким причинам: во-первых, растущие экспериментальные данные вызывают все больший интерес к совершенно новому виду инфекции. Во-вторых, доказательства того, что прионы, вероятно, ответственны за «коровье бешенство», придает новую актуальность поиску лекарств.

Мы с коллегами не так давно выяснили, что похожую на прионы природу имеют дрожжи. Впрочем, в случае дрожжей явление связано с передачей определенной генетической характеристики от материнских клеток к дочерним, а не с передачей инфекционного агента от одного человека к другому. Однако более подробные молекулярно-генетические исследования дрожжей в любом случае должны ускорить решение фундаментальных вопросов о прионных цепных реакциях».

Марк Роджерс (Mark Rogers), сотрудник отдела зоологии в Университетском колледже Дублина (University College Dublin):

«Термин «прион» был придуман Стэнли Б. Прусинером из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Франциско в 1982 году. Прионная гипотеза гласит, что причиной инфекции становится белок, изменивший свою структуру, но каким образом он это делает — до сих пор загадка. В настоящее время ведется огромная работа по созданию структуры прионного белка как в его нормальных, так и в аберрантных (отклоняющихся от нормы) формах.

Например, совсем недавно ученые разработали молекулярную модель обоих вариантов и опубликовали работу, в которой описывают полную структуру прионных белков. Сделать это удалось с помощью бактерий E. Coli, измененных методами генной инженерии. Дальнейшая работа с использованием магнитно-резонансной томографии и рентгеновской кристаллографии должна помочь нам понять ключевые структурные элементы, которые позволяют приону превращать нормальную клеточную форму в вариант, вызывающий заболевание».

Шон Хэфи (Shaun Heaphy), специалист по микробиологии и иммунологии из Университета Лестера (University of Leicester):

«Ряд смертельных нейродегенеративных заболеваний у людей, таких как болезнь Крейтцфельдта-Якоба, куру и синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS), как полагают, вызван инфекционным агентом, известным как прион. Прионы также вызывают трансмиссивные губчатые энцефалопатии у разных животных. Хотя еще нет общепринятого объяснения этой прионной головоломки, определенный прогресс достигнут. Теперь мы знаем, что нормальный клеточный белок PrP, который встречается у каждого из нас, вовлечен в распространение подобных заболеваний. Этот белок состоит примерно из 250 аминокислот.

Ряд исследователей полагает, что прионы образуются, когда PrP ассоциируется с инородной патогенной нуклеиновой кислотой. Это называется гипотезой вирионов (вирусных частиц). В поддержку гипотезы вирионов говорило существование различных штаммов прионов, которые вызывают различные же варианты болезни. Однако ученые не обнаружили никакой нуклеиновой кислоты, связанной с прионом, несмотря на интенсивные усилия и эксперименты в лабораториях по всему миру. Кроме того, прионы, по-видимому, остаются инфекционными даже после воздействия лечения, призванного уничтожить нуклеиновые кислоты.

Это доказательство привело к принятой сегодня теории прионов, в которой говорится, что клеточный белок PrP является единственным возбудителем прионных заболеваний, а нуклеиновая кислота в процессе не участвует. Теория утверждает, что PrP обычно находится в устойчивой форме (pN), которая не вызывает болезни.

Однако белок может принять аномальную форму (pD), которая и провоцирует заболевание. pD является инфекционным, поскольку он может связываться с pN и преобразовывать его в pD в экспоненциальном процессе, где каждый pD может конвертировать все больше pN в pD.

Прионы, вероятно, могут передаваться через пищу и, конечно, путем введения их либо непосредственно в мозг, либо под кожу и в мышечную ткань. Иногда прионные заболевания возникают в старости, по-видимому, потому что существует очень небольшая, но реальная вероятность того, что pN может спонтанно переключиться на pD, и вероятность такого переключения растет с годами. Наследуемые случаи болезней могут быть результатом мутаций в гене PrP, что приводит к изменениям в аминокислотной последовательности белка, увеличивающим вероятность превращения pN в pD.

Прионная теория не была признана абсолютно правильной, но многие доказательства свидетельствуют в ее пользу. Мы еще не знаем, почему pD-структура приона приводит к нейродегенерации, но мы точно знаем, например, что прионный белок накапливается в ткани мозга, способствуя апоптозу (программируемой гибели клеток)».

Мутация, защищающая от всех известных прионных болезней

  • 1733
  • 1,5
  • 1
  • 2
Автор
Редактор

Генетический вариант, найденный у аборигенов Новой Гвинеи, в эксперименте помог защитить мышей от всех известных прионных заболеваний, в том числе от недавно обнаруженных особо опасных штаммов прионов, вызывающих неклассическую болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Чем выше была доля мутантного белка, нарабатываемого у подопытных мышей, тем лучше была их защита. У мышей с двумя мутантными аллелями, то есть производящих только мутантный белок, вырабатывался полный иммунитет ко всем исследованным прионным болезням.

Читать еще:  Анализ мочи - расшифровка ОАМ у взрослых и детей: таблица и нормы показателей

Прионы — это обычные белки, которые сворачиваются в «заразную» форму*. Молекула такой формы может заставить другую молекулу того же белка сложиться по своему образу и подобию. В результате возникает молекулярная эпидемия, в которой «заразная» конформация белка становится всё более распространенной. Плохо это тем, что молекулы, принявшие такую форму, соединяются в прочные и крупные агрегаты, которые могут мешать клетке нормально работать. Пример — амилоидные бляшки, которые образуются при болезни Альцгеймера. У пациентов с этим заболеванием по непонятным причинам нарезается на куски один из мембранных белков нейрона. Получившиеся обрезки способны принимать «заразную» конформацию, слипаться друг с другом и образовывать агрегаты, которые накапливаются в тканях мозга. Похожими причинами объясняется возникновение болезни Крейтцфельдта-Якоба, только в ее случае «образец» заразной формы обычно поступает в организм извне (хотя ген, кодирующий склонный к образованию агрегатов белок, можно получить и по наследству). Подробнее об этой опаснейшей болезни, случай которой недавно был зафиксирован в России, можно прочитать в статье «Самая опасная инфекция в мире. Как в России борются c редчайшей болезнью Крейтцфельдта-Якоба» [1]. Прионные инфекции могут пересекать межвидовые барьеры — человек, к примеру, может заразиться, употребив в пищу мясо больной коровы.

* — Познакомиться с прионами поближе — исключительно теоретически — можно прямо на биомолекуле: молекулярные основы конформационных болезней (инфекционных и «возрастных»), захватывающая история знакомства с ними учёных описаны в статьях «Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются» [2] и «Разоблачитель белков-убийц» [3], о подвижках в познании механизмов конкретных болезней рассказано в материалах «Идентифицированы белки, „слипающиеся“ при болезни Гентингтона» [4], «Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона)» [5] и «Возможно, β-амилоид болезни Альцгеймера — часть врождённого иммунитета» [6]. — Ред.

Рисунок 1. Мутация в гене прионного белка, найденная у аборигенов Новой Гвинеи, защищает от большинства известных прионных заболеваний. Если в 127-м кодоне изменяется всего одна копия гена (глицин замещается валином в 127-м положении у части молекул белка PrP), носитель мутации защищен от куру и классического варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба. Если же повезло получить по наследству два мутантных аллеля, то их носитель защищен от всех использованных учеными штаммов прионов. Известна и вторая мутация, помогающая защититься от прионных болезней, — замена метионина в 129-й позиции PrP на валин (на рисунке не отмечена). Это мутация встречается по всему миру и работает только в гетерозиготном состоянии — то есть при изменении одной копии гена. Рисунок из [9].

Лечить прионные болезни мы не умеем. Даже теоретически трудно себе представить способ лечения, который мог бы помешать белкам животного менять конформацию на «заразную». Но есть и хорошая новость — оказывается, некоторые генетические варианты почти гарантируют устойчивость к прионным болезням. Одну из таких полезных мутаций обнаружили у аборигенов Новой Гвинеи, где из-за ритуального каннибализма было очень распространено прионное заболевание под названием куру. Несколько лет назад ученые проанализировали генетические варианты трех тысяч аборигенов и проследили за судьбой этих людей [7]. Выяснилось, что замена всего лишь одной аминокислоты в человеческом прионном белке (глицина в 127-м положении на валин — G127V) резко снижает вероятность умереть от куру. Ни у одного человека, который скончался от этой инфекции, «защитного» генетического варианта не было. Кроме того, члены семей, в которых встречался такой генетический вариант, намного реже заболевали куру.

Известна и другая полезная мутация, которая снижает вероятность заболеть прионной болезнью, — M129V — замена метионина на валин в 129-м положении аминокислотной последовательности прионного белка (PrP). Такая мутация встречается у людей по всему миру. Интересно, что она спасительна только в гетерозиготном состоянии — если на одной хромосоме у человека обычный вариант гена, а на другой — мутировавший. При этом часть молекул образующегося белка имеет стандартную последовательность, а часть — модифицированную. Ученые предполагают, что в такой ситуации агрегатам прионного белка сложнее образовываться: молекулам двух видов, немного отличающихся друг от друга, сложнее слипаться. Кстати, мутация G127V тоже встречалась у аборигенов Новой Гвинеи в гетерозиготном состоянии. Исследователи решили проверить, защищает ли «мутация аборигенов» от прионных болезней по такому же принципу, как и «общечеловеческая» — в позиции 129 [8, 9].

Для этого ученые получили мышей, у которых ген мышиного прионного белка был заменен человеческим. При этом мышиных линий было несколько, и все они несли разные сочетания аллелей — в 127-й («аборигенская») и в 129-й («общемировая») позициях PrP могли быть как обычные аминокислоты, так и варианты, возникающие из-за мутаций. Таких мышей ученые заражали самыми разными прионами и смотрели, какая комбинация генетических вариантов даст лучшую защиту от прионных болезней.

Оказалось, что «аборигенская» мутация эффективнее «общемировой»: если у мыши была хотя бы одна копия аллеля с «аборигенской» мутацией, это давало ей иммунитет к большинству прионных болезней. Даже если по 129-му положению у мыши была невыгодная комбинация аллелей (то есть они были одинаковыми), «аборигенская» мутация хорошо помогала. Но всё-таки не всегда.

С двумя недавно возникшими прионными штаммами (возбудителями особого варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба), с которыми аборигены Новой Гвинеи никогда не сталкивались, единственная копия мутантного гена не справлялась. Бóльшая часть мышей, у которых замена G127V в PrP определялась одним мутантным аллелем, заболела. Интересно, что доля заболевших мышей одной и той же линии зависела от того, в каком соотношении нарабатывались у них стандартный и «аборигенский» варианты белка. Чем больше была доля последнего, тем меньший процент мышей заболевал. А двух копий прионного гена с мутантным 127-м кодоном оказалось достаточно, чтобы полностью защититься от всех использованных в эксперименте штаммов прионов (рис. 1). Это говорит о том, что «аборигенская» мутация работает не так, как «общемировая».

«Общемировая» мутация полезна только в единственной копии, тогда у ее носителя образуются два разных варианта белка, которые хуже образуют агрегаты. «Аборигенская» же мутация работает даже лучше, если присутствует в двух аллелях. Получается, механизм ее действия основан не на том, что двум разным формам белка труднее слипаться. Скорее всего, «аборигенская» мутация затрудняет переход PrP в «заразное» состояние, и цепная реакция изменения конформации не запускается. Осталось только понять, почему единственная аминокислотная замена мешает прионному белку приобрести конформацию, склонную к агрегации.

Правда, как применить это знание на практике, пока не понятно. Разве что спроектировать для наших домашних животных белки, устойчивые к переходу в «заразное» состояние, и получить генетически модифицированные породы, защищенные от прионных болезней. А как обстоят дела с генетическими модификациями людей, сами знаете*.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:
Adblock
detector